Бремя респираторных вирусов в Индии.

Название исследования:

Проспективное когортное исследование по сравнению бремени медицинского наблюдения и заболеваемости респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), метапневмовирусом человека (hMPV), SARS-CoV-2 и гриппом с поражением нижних дыхательных путей (LRTI) у младенцев и детей в возрасте до 5 лет и взрослых (16-60 лет) в сельской Индии

Название учреждения: Фонд MAHAN

Контактная информация исследователя:

Д-р Ашиш Сатав, Больница Махатмы Ганди для племенного населения, Кармграм, Утавали. Тахсил Дхарни, округ: Амаравати, Махараштра. Индия, индекс: 444702 Телефон: +919423118877 Эл. почта: drashish@mahantrust.org

Идентификатор протокола: MAHAN RSV 2025 1

Раздел №2 - Основной протокол

2.1 Цели и гипотезы

2.1 Основные цели: Первичная: Определить популяционную эпидемиологию респираторно-синцитиального вируса (RSV) с поражением нижних дыхательных путей (LRTI) у младенцев и детей в возрасте до 5 лет, а также у взрослых и пожилых людей в сельской Индии.

Вторичная: Определить популяционную эпидемиологию метапневмовируса человека (hMPV), SARS-CoV-2 и гриппа с поражением нижних дыхательных путей (LRTI) у младенцев и детей в возрасте до 5 лет, а также у взрослых и пожилых людей в сельской Индии, в сопоставлении с RSV.

2.1.1 Клинические гипотезы. В основном это описательное обсервационное исследование. Однако мы предложили нулевые гипотезы в статистических методах, касающиеся каждой из целей и подцелей.

2.2 Обоснование и значимость выбранной темы, предварительные данные. Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) является наиболее частой причиной инфекции верхних и нижних дыхательных путей у младенцев и детей младшего возраста во всем мире и представляет собой серьезное бремя для общественного здравоохранения.1 2 По оценкам, в 2019 году во всем мире было зарегистрировано 33,0 миллиона случаев острой инфекции нижних дыхательных путей (LRTI), вызванной RSV, у детей в возрасте до 5 лет, что привело примерно к 3,6 миллионам госпитализаций, причем 6,6 миллиона случаев произошло у младенцев < 6 месяцев и 1,4 миллиона госпитализаций, связанных с RSV и острыми инфекциями нижних дыхательных путей (ALRI).3 По оценкам, на Индию приходится пятая часть глобального бремени болезни (6,2 миллиона случаев RSV LRTI).3 Предварительные данные нашего исследования касаются бремени RSV как причины смертности среди сельских младенцев и детей в возрасте до 2 лет.

Результаты вирусологического тестирования: среди 12 134 субъектов было зарегистрировано 5308 эпизодов нетяжелой LRTI, 2481 эпизод тяжелой LRTI и 1808 эпизодов очень тяжелой LRTI. Было собрано и протестировано методом ПЦР в реальном времени на 16 респираторных вирусов, включая субтипирование RSV, 4842 назофарингеальных мазка. В 2021 и 2022 годах образцы дополнительно тестировались на SARS-CoV-2. Из 4842 образцов почти 55% (2637) были положительными на один или несколько респираторных вирусов. RSV был обнаружен в 740 случаях (360 RSV A и 380 RSV B), за ним следовал риновирус в 722 случаях, PIV был обнаружен в 345 случаях, грипп - в 332, hMPV - в 251, аденовирус - в 136. SARS-CoV-2 был обнаружен в 19 случаях. RSV обнаруживался при вспышках в чередующиеся годы с преобладанием подтипов RSV A или RSV B. В 2016 году в основном циркулировал RSV A, тогда как в 2017 и 2018 годах исключительно циркулировал RSV B. В 2021 году преобладал RSV A. (Рисунок 1) RSV и hMPV чередуются, а грипп возникает ежегодно.

Смертность от RSV: Пятнадцать из 16 (94%) детей с RSV умерли от LRTI, 14 в сообществе и 1 в больнице. Коэффициенты летальности при тяжелой RSV LRI в первые 6 месяцев жизни составили 3/52 (7,1%) и 1/36 (2,8%) в сообществе и больнице соответственно. Среди тех, у кого была очень тяжелая LRTI в сообществе, умерло 17,6%. Смертей от очень тяжелой RSV LRTI в больницах не было. Скорректированные показатели смертности от RSV LRTI колебались от 1,0 до 3,0 на 1000 детских лет (CY) в целом и от 2,0 до 6,1 на 1000 CY, что составляет 20% смертей от LRTI и 10% постнеонатальной младенческой смертности.4

2.3 Дизайн исследования. Мелгхат - это холмистая, покрытая лесом территория площадью более 4000 км² в штате Махараштра, Центральная Индия, с населением 280 000 человек, разбросанным по 320 деревням, распределенным по 2 блокам. Первичная медицинская помощь государством оказывается через субцентры с парамедицинскими работниками на 2-5 деревень, первичный медицинский центр (PHC) с врачом и медсестрами на каждые 30 деревень, сельскую больницу районного подчинения (RH) и 2 окружные больницы: одну для матерей и детей, а другую для взрослых. Больница MAHAN, на базе которой проводится исследование, является больницей благотворительного фонда, которая предоставляет бесплатную или недорогую помощь сообществу.

Мы предлагаем провести активное эпиднадзорное обсервационное исследование в Мелгхате в когорте всех новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 5 лет, а также взрослых в возрасте 16-60 лет, в течение 36 месяцев, по выявлению LRTI на дому, в первичных медицинских центрах или больницах в зоне охвата 30 деревень, находящихся под наблюдением. Активный эпиднадзор за случаями LRTI в сообществе будет осуществляться посредством еженедельных домашних посещений сельскими медицинскими работниками (VHW). VHW - это местные женщины, проживающие в сообществе и принятые им. Они прошли обучение с использованием стандартных материалов ВОЗ, переведенных на хинди, с курсами повышения квалификации каждые 6 месяцев. Назофарингеальный мазок будет взят у детей и взрослых (16-60 лет) с нетяжелой, тяжелой или очень тяжелой LRTI, а также у умерших. В каждой больнице и PHC будет размещен консультант, который будет регистрировать каждую госпитализацию детей до 5 лет и взрослых из 30 деревень, выявлять детей из 30 деревень, посещающих амбулаторное отделение с LRTI, и собирать у них мазок. У детей/взрослых с любым заболеванием нижних дыхательных путей мазок будет взят при поступлении, а также у любого умершего ребенка/взрослого. Образцы (2000) будут протестированы на панель респираторных вирусов сначала с помощью скрининговой ПЦР (RSV, hMPV, SARS-CoV-2 и грипп), а затем, при положительном результате, субтипированы (RSV A и RSV B; hMPV A и hMPV B; грипп A H1N1 pdm2009, H3N2 и грипп B, а также SARS-CoV-2) в Национальном институте вирусологии в Пуне.

2.7 Процедуры исследования. Исследуемая популяция: В начале исследования все дети в возрасте до пяти лет и взрослые (16-60 лет) будут включены в проспективное наблюдение на предмет LRTI после получения информированного согласия от родителя/опекуна. Впоследствии, с помощью мониторинга беременности, со всеми родителями живорожденных новорожденных будет установлен контакт для получения согласия на наблюдение за их детьми в течение следующих 3 лет. Участники будут наблюдаться до достижения ими возраста 5 или 60 лет, постоянного переезда из 30 деревень, отзыва согласия или смерти.

Обучение медицинских работников:

Все VHW, их руководители и консультанты на базе медицинских центров/больниц будут переобучены с использованием модифицированной методологии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по распознаванию пневмонии, определенной ВОЗ5, ее регистрации на бумажных формах отчетности о случаях, а также по сбору назофарингеальных (NP) мазков у младенцев, детей и взрослых (16-60 лет).

Наблюдение за участниками в сообществе:

Наш опыт показывает, что VHW устанавливают тесный контакт с семьями, за которыми они наблюдают с помощью еженедельных домашних посещений, уделяя особое внимание респираторному здоровью участников. У любого ребенка или взрослого с LRTI будет взят NP мазок для выявления патогена. Лечение будет проводиться в соответствии с руководящими принципами правительства Махараштры, которые разрешают VHW назначать амоксициллин при пневмонии/ в течение 24 часов после оценки руководители также посетят участника и проведут респираторную оценку. Все участники с LRTI, которые были госпитализированы, будут наблюдаться на дому через одну и две недели. (Форма последующего наблюдения) VHW также информируются о смертях в сообществе, и после предложения семье консультирования по поводу горя, проводимого руководителем, местными обученными народными целителями или медсестрами, с информированного согласия, NP мазки будут взяты у умершего ребенка, когда это возможно. (сообщество к этому привыкло)

Наблюдение за участниками в медицинских центрах и больницах:

Консультанты, работающие в 14 государственных учреждениях, будут наблюдать за амбулаторными пациентами и проводить ежедневную перепись всех новых поступлений, и после получения информированного согласия (от детей и взрослых из 30 деревень) будут проводить краткий опрос и собирать NP образец у детей (0-5 лет) и взрослых (16-60 лет) с LRTI или сепсисом, а также у всех умерших. (если они еще не были собраны VHW в деревне) во время визита по поводу острого заболевания. Всего должно быть собрано 2000 образцов.

Сбор назофарингеальных мазков и обработка образцов:

NP мазки будут собираться с помощью флокированных тампонов и транспортироваться в вирусной транспортной среде в больницу MAHAN, где они будут храниться при температуре 4-8°C. Партии транспортируются в ICMR - Национальный институт вирусологии в Пуне для тестирования на патогены. Образцы будут тестироваться в 2 этапа (скрининг и субтипирование), как описано ранее, с помощью ПЦР в реальном времени с использованием стандартизированных протоколов6,7.

Устное вскрытие:

Руководитель и VHW из сообщества проведут устное вскрытие (VA) в течение 2 недель после смерти. VA использует стандартизированные протоколы индийского правительства, адаптированные для использования в Махараштре с учетом местной терминологии8,9. Повествования читаются двумя независимыми обученными врачами, и в случае расхождений третий старший педиатр разрешает разногласия.

Все тестирования на патогены проводятся в ведущем вирусологическом институте Индии, Национальном институте вирусологии в Пуне.

2.8 Продолжительность исследования и временные рамки

Исследование будет проводиться в четыре основные фазы в течение 4-летнего периода реализации:

2.10 Статистический анализ и обоснование размера выборки. План статистического анализа. Все данные будут введены в базу данных RedCap и экспортированы для анализа. Все статистические анализы будут выполнены биостатистиком д-ром Радже, который является частью исследовательской группы.

Статистические методы. Демографические и социально-экономические характеристики каждого участника, включенного в когорту, будут суммированы в соответствии со шкалой измерения. Непрерывные переменные будут выражены в терминах среднего значения и стандартного отклонения, в то время как категориальные переменные будут суммированы в терминах частот и процентов.

Первичная цель

1. Проспективно определить бремя (клинические особенности и смертность) RSV LRTI в когорте младенцев и детей в возрасте до 5 лет и взрослых (16-60 лет) в 30 деревнях в течение 3 лет, а также всех новорожденных, вступающих в когорту в течение 3 лет исследования.
2. Определить частоту (на 1000 детских лет/взрослых лет наблюдения) следующих классификаций RSV LRTI, используя классификацию заболеваний ВОЗ: нетяжелая пневмония, тяжелая пневмония, очень тяжелая пневмония, госпитализация по поводу RSV, смертность от RSV.
3. Оценить бремя болезни, специфичное для подгрупп RSV (RSV A и RSV B), и сравнить тяжесть на основе подгрупп.

Мощность/Размер выборки:

Мы планируем набрать когорту из 22 121 человека, включая:

• 2 726 детей в возрасте 0-5 лет (U5C)
• 19 395 взрослых в возрасте 16-60 лет. Эти размеры выборки позволяют с достаточной мощностью (α = 0,05, мощность = 80%) обнаружить статистически значимые различия в заболеваемости респираторными заболеваниями, специфичными для вируса, между подгруппами (например, возраст, статус питания, племенная субпопуляция), и проанализировать паттерны долгосрочных последствий у лиц, положительных и отрицательных по RSV, с помощью тестов функции легких.

2.16 План трансляции в политику. Будет реализован план активного распространения и трансляции в политику.

• Постоянное вовлечение заинтересованных сторон:
• Адвокация на основе доказательств:

• Целевое распространение результатов:

  • Политические брифинги:
  • Академические публикации:
  • Конференции и встречи:
  • Обращение в суды в общественных интересах.
• Коммуникация на уровне общественности и сообщества:

2.17 Стратегия вовлечения местных заинтересованных сторон. Для максимизации актуальности, воздействия и долгосрочной устойчивости исследования этот план описывает специальную стратегию для раннего и непрерывного вовлечения местных органов здравоохранения и политиков.

1. Первоначальное построение партнерств и согласование
2. Формирование консультативной группы заинтересованных сторон
3. Регулярная и прозрачная коммуникация
4. Интеграция с существующими системами здравоохранения