Carga de Vírus Respiratórios na Índia.

Título do Estudo:

Um Estudo de Coorte Prospectivo para Comparar o Fardo das LRTI por VSR, hMPV, SARS-CoV-2 e Influenza Atendidas Medicamente e na Comunidade em Bebés e Crianças com Menos de 5 Anos de Idade e Adultos (16-60 anos) na Índia Rural

Nome da Instituição MAHAN Trust

Informação de Contacto do Investigador:

Dr. Ashish Satav Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, Distrito: Amaravati, Maharashtra. Índia código postal: 444702 Telefone : +919423118877 Email: drashish@mahantrust.org

ID do Protocolo MAHAN RSV 2025 1

Secção #2- Protocolo Principal

2.1 Objetivos e Hipóteses

2.1 Objetivos principais : Primário: Determinar a epidemiologia baseada na população da doença do trato respiratório inferior (LRTI) pelo vírus sincicial respiratório (VSR) em bebés e crianças com menos de 5 anos de idade e adultos, idosos na Índia rural.

Secundário: Determinar a epidemiologia baseada na população da LRTI por metapneumovírus humano (hMPV), SARS-CoV-2 e influenza em bebés e crianças com menos de 5 anos de idade e adultos, idosos na Índia rural, em relação ao VSR.

2.1.1 Hipóteses clínicas. Este é principalmente um estudo observacional descritivo. No entanto, propusemos hipóteses nulas nos métodos estatísticos, abordando cada um dos objetivos e subobjetivos

2.2 Antecedentes e Fundamentação, Significado do Tópico Selecionado e Dados Preliminares O vírus sincicial respiratório (VSR) é a causa mais comum de infeção do trato respiratório superior e inferior em bebés e crianças pequenas em todo o mundo e é um grande fardo para a saúde pública.1 2 Estima-se que globalmente em 2019 houve 33,0 milhões de episódios de infeções agudas do trato respiratório inferior (LRTI) por VSR em crianças com menos de 5 anos de idade, resultando em cerca de 3,6 milhões de hospitalizações, com 6,6 milhões de episódios ocorrendo em bebés < 6 meses de idade e 1,4 milhões de hospitalizações por ALRI associadas ao VSR 3. Estimou-se que a Índia suporta um quinto do fardo global da doença (6,2 milhões de episódios de LRTI por VSR).3 Dados Preliminares do nosso estudo sobre o fardo do VSR como causa de mortalidade em bebés e crianças rurais com menos de 2 anos de idade.

Resultados dos testes de Virologia: Nos 12 134 sujeitos, houve 5308 episódios de LRTI não graves 2481 episódios de LRTI graves e 1808 de LRTI muito graves. Foram recolhidos 4842 zaragatoas nasofaríngeas e testados por RT-PCR em tempo real para 16 vírus respiratórios, incluindo subtipagem de VSR. Durante 2021 e 2022 adicionalmente as amostras foram testadas para SARS CoV 2. De 4842 quase 55% das amostras, ou seja, 2637 foram positivas para um ou mais vírus respiratórios. VSR foi detetado em 740 casos (360 VSR A e 380 VSR B) seguido de rinovírus em 722 casos, PIV foi detetado em 345, Influenza 332, hMPV em 251, Adenovírus detetado em 136. SARS CoV 2 foi detetado em 19 casos. VSR foi detetado em surtos em anos alternados com um domínio dos subtipos VSR A ou VSR B. Em 2016 VSR A circulou predominantemente enquanto em 2017 e 2018 VSR B circulou exclusivamente. Em 2021 VSR A predominou. (Figura 1) VSR e hMPV alternam e Influenza ocorre anualmente.

Mortalidade por VSR: Quinze das 16(94%) crianças com VSR morreram de LRTI, 14 na comunidade e 1 no hospital. As taxas de letalidade para LRI grave por VSR nos primeiros 6 meses de vida foram 3/52(7,1%) e 1/36(2,8%) na comunidade e hospital respetivamente. Dos que tiveram LRTI muito grave na comunidade, 17,6% morreram. Não houve mortes hospitalares por LRTI muito grave por VSR. As taxas de mortalidade por LRTI por VSR ajustadas variaram de 1,0 - 3,0/1000 anos-criança (AC) no geral, e 2,0 - 6,1/1000 AC, representando 20% das mortes por LRTI e 10% da mortalidade infantil pós-neonatal.4

2.3 Desenho do Estudo Melghat é uma área montanhosa e florestal estendida por >4000 km2 no estado de Maharashtra, Índia Central, com uma população de 2,80.000 dispersa por 320 aldeias, distribuídas em 2 blocos. A prestação de cuidados de saúde primários do governo é através de subcentros com trabalhadores paramédicos para 2-5 aldeias, um Centro de Saúde Primário (CSP) com um médico e enfermeiras para cada 30 aldeias, um hospital rural de subdistrito (RH) e 2 hospitais distritais 1 para mães e crianças e o outro para adultos. O hospital MAHAN, onde o estudo se baseia, é um hospital de confiança beneficente que presta cuidados gratuitos ou de baixo custo à comunidade.

Propomos um estudo observacional de vigilância ativa em Melghat de uma coorte de todos os recém-nascidos, bebés e crianças com menos de 5 anos, e adultos no grupo etário de 16-60 anos, durante 36 meses, de LRTI detetada em casa, centros de saúde primários ou hospitais na área de abrangência de 30 aldeias sob vigilância. A vigilância ativa para casos de LRTI na comunidade será realizada através de visitas domiciliárias semanais por trabalhadores de saúde da aldeia (VHWs) Os VHWs são mulheres locais que vivem na e são aceites pela comunidade. Foram treinadas usando materiais padrão da OMS, traduzidos para hindi com um curso de atualização a cada 6 meses. Uma zaragatoa nasofaríngea será obtida de crianças e adultos (16-60 anos) com LRTI não grave, grave ou muito grave e daqueles que morrem. Um conselheiro está colocado em cada hospital e CSP que irá capturar todas as hospitalizações de crianças com menos de 5 anos e adultos das 30 aldeias, irá identificar quaisquer crianças das 30 aldeias que visitem a consulta externa com uma LRTI e recolher uma zaragatoa delas. Crianças/adultos com qualquer doença respiratória inferior terão uma zaragatoa recolhida na admissão e de qualquer criança/adulto que morra. Amostras (2000) serão testadas para um painel de vírus respiratórios primeiro com um PCR de rastreio (VSR, hMPV, SARS CoV 2 e Influenza) seguido de subtipagem quando positivo (VSR A e VSR B; hMPV A e hMPV B; Influenza A H1N1 pdm2009, H3N2 e Influenza B e SARS CoV 2 ) no Instituto Nacional de Virologia, Pune.

2.7 Procedimentos do Estudo População do Estudo: No início do estudo Todas as crianças com menos de cinco anos de idade e adultos (16-60 anos) serão recrutados para observação prospetiva para LRTI, após obtenção de consentimento informado do pai/cuidador. Posteriormente usando monitorização da gravidez, todos os pais de recém-nascidos vivos serão abordados para consentimento para acompanhar os seus filhos nos próximos 3 anos. Os sujeitos serão acompanhados até atingirem a idade de 5 anos ou 60 anos, migrarem permanentemente para fora das 30 aldeias, retirarem o consentimento, ou falecerem.

Formação dos trabalhadores de saúde:

Todos os VHWs, e os seus supervisores e conselheiros baseados em centros de saúde/hospitais serão retreinados usando uma metodologia modificada da Organização Mundial da Saúde (OMS), no reconhecimento da Pneumonia definida pela OMS5, e no seu registo em formulários de relato de caso em papel, bem como em como recolher zaragatoas nasofaríngeas (NP) em bebés e crianças, e adultos (16-60 anos).

Monitorização do sujeito na comunidade:

A nossa experiência é que os VHWs desenvolvem uma relação próxima com as famílias que acompanham com visitas domiciliárias semanais, especificamente seguindo a saúde respiratória dos sujeitos. Qualquer criança ou adulto com uma LRTI, terá uma zaragatoa NP recolhida para deteção de patógenos. O tratamento seguirá as diretrizes do Gov. de Maharashtra que permitem aos VHWs prescrever amoxicilina para pneumonia/ dentro de 24 horas da avaliação, os supervisores visitarão o sujeito e realizarão também uma avaliação respiratória. Todos os sujeitos com LRTI que forem hospitalizados, serão acompanhados em casa uma e duas semanas depois. (Formulário de acompanhamento) Os VHWs também são informados das mortes na comunidade e, após ser oferecido aconselhamento de luto à família, seja por um supervisor ou curandeiros tradicionais locais treinados ou enfermeiras, com consentimento informado, zaragatoas NP serão obtidas da criança falecida sempre que viável. (a comunidade está habituada a isto)

Monitorização do sujeito nos centros de saúde e hospitais:

Conselheiros a trabalhar nas 14 instalações governamentais monitorizarão a consulta externa e realizarão um censo diário de todas as novas admissões, e após obtenção de consentimento informado, (de crianças e adultos das 30 aldeias) administrarão um questionário curto e recolherão uma amostra NP de crianças (0-5 anos) e adultos (16-60 anos) com LRTI ou sépsis, bem como de todos os que morrem. (se já não tiverem sido recolhidas pelo VHW na aldeia) para uma visita por doença aguda. Total de amostras a recolher 2000.

Recolha de zaragatoa nasofaríngea e processamento da amostra:

Zaragatoas NP serão recolhidas usando zaragatoas com ponta de fibra e transportadas em meio de transporte viral para o hospital MAHAN onde serão armazenadas a 4-8°C. Lotes são transportados para o ICMR -Instituto Nacional de Virologia Pune para teste de patógenos. As amostras serão testadas de forma em 2 passos (rastreio e subtipagem) conforme delineado anteriormente por PCR em tempo real usando protocolos padronizados6,7.

Autópsia Verbal:

Um supervisor e um VHW da comunidade realizarão uma autópsia verbal (VA) dentro de 2 semanas após a morte. A VA usa protocolos padronizados do governo indiano modificados para uso em Maharashtra incorporando terminologia local8,9. As narrativas são lidas por dois médicos treinados independentes, e onde há discordância, um terceiro Pediatra Sénior arbitra a diferença.

Todos os testes de patógenos são feitos no principal instituto de virologia da Índia, Instituto Nacional de Virologia, Pune.

2.8 Duração do estudo e cronogramas do estudo

O estudo procederá em quatro fases principais ao longo de um período de implementação de 4 anos:

2.10 Análise Estatística e Justificação do Tamanho da Amostra Plano de Análise Estatística Todos os dados serão inseridos numa base de dados RedCap e exportados para análise. Todas as análises estatísticas serão feitas pelo Bioestatístico Dr Raje, que faz parte da equipa do estudo,

Métodos estatísticos O estatuto demográfico e socioeconómico de cada sujeito incluído na coorte será resumido de acordo com a escala de medição. Variáveis contínuas serão expressas em termos de média e desvio padrão, enquanto variáveis categóricas serão resumidas em termos de frequências e percentagens.

Objetivo primário

1. Determinar prospetivamente o fardo (características clínicas e mortalidade) da LRTI por VSR numa coorte de bebés e crianças com menos de 5 anos e adultos (16-60 anos) em 30 aldeias, ao longo de 3 anos, e todos os recém-nascidos a entrar na coorte durante os 3 anos do estudo.
2. Determinar a incidência (por 1000 anos-criança/anos-adulto de observação) das seguintes classificações de LRTI por VSR, usando a classificação de doença da OMS: pneumonia não grave, pneumonia grave, pneumonia muito grave, hospitalização por VSR, mortalidade por VSR.
3. Avaliar o fardo da doença específico do subgrupo VSR (VSR A e VSR B) e comparar a gravidade com base nos subgrupos.

Poder/Tamanho da Amostra:

Planeamos recrutar uma coorte de 22.121 indivíduos, compreendendo:

• 2.726 crianças com idade 0-5 anos (U5C)
• 19.395 adultos com idade 16-60 anos, Estes tamanhos de amostra têm poder para detetar diferenças estatisticamente significativas (α = 0,05, poder = 80%) na incidência de doença respiratória específica do vírus entre subgrupos (ex., idade, estado nutricional, subpopulação tribal) e para analisar padrões de sequelas a longo prazo em indivíduos VSR-positivos vs. VSR-negativos usando testes de função pulmonar.

2.16 Plano para Tradução de Políticas Um plano proativo de disseminação e tradução de políticas será implementado.

• Envolvimento Contínuo das Partes Interessadas:
• Advocacia Baseada em Evidências:

• Divulgação Direcionada dos Resultados:

  • Resumos de Política:
  • Publicações Académicas:
  • Conferências e Reuniões:
  • Litígio de interesse público nos tribunais.
• Comunicação Pública e ao Nível da Comunidade:

2.17 Estratégia de Envolvimento das Partes Interessadas Locais para Envolver as Partes Interessadas Locais Para maximizar a relevância, impacto e sustentabilidade a longo prazo do estudo, este plano delineia uma estratégia dedicada para o envolvimento precoce e contínuo das autoridades de saúde locais e decisores políticos.

1. Construção Inicial de Parcerias e Alinhamento
2. Formação de um Grupo Consultivo de Partes Interessadas
3. Comunicação Regular e Transparente
4. Integração com os Sistemas de Saúde Existentes o