高悪性度膀胱腫瘍経尿道切除術後の監視間隔に関するVA無作為化比較試験 (VATSIT)

背景：このCSP研究は、高品質なエビデンスがなく80年以上続いてきた、高悪性度早期膀胱がんの参加者に対する侵襲的な膀胱鏡検査による高強度サーベイランスのパラダイムを変えるために設計されています。 膀胱がんはVAで3番目に多い非皮膚がんであり、約30,000人の退役軍人がこの疾患と共に生活しています。 これらの約30,000人の退役軍人は、通常は非侵襲的尿細胞診検査と組み合わせて、3～4か月ごとに定期的なサーベイランス膀胱鏡検査を受けています。 これにより、膀胱鏡検査はVAで年間80,000件以上実施される最も一般的な外科的処置となっています。

侵襲的膀胱鏡検査による高強度サーベイランスとアウトカムを結びつける高品質なデータがないため、知識には大きなギャップがあります。 ガイドラインで推奨されているものの、3か月という間隔は1936年にさかのぼる歴史的先例に基づいています。 したがって、重要なアウトカムに大きな影響を与えずに、より少ない膀胱鏡検査による低強度サーベイランスを採用できるかどうかを決定する研究が緊急に必要とされています。

より少ない膀胱鏡検査による低強度サーベイランスには、多くの潜在的な利点があります。 退役軍人は現在予定されている侵襲的膀胱鏡検査の最大60%を回避でき、これらの処置に関連する罹患率と不快感を大幅に軽減できます。 VA医療システムにとって、参加者と臨床医にとって重要なアウトカムに影響を与えずに膀胱鏡検査の数を減らすことができれば、大幅なコスト削減が達成される可能性があります。

この研究は、高悪性度早期膀胱がんの参加者を対象に、頻回な膀胱鏡検査による高強度サーベイランスと、より少ない膀胱鏡検査による低強度サーベイランスを比較する初めてかつ唯一の研究です。 サーベイランススケジュールが重要なアウトカムにどのように影響するかについての重要なデータを提供します。 したがって、この研究の結果は、サーベイランス膀胱鏡検査に関するVA、国内、および国際的なガイドライン推奨に影響を与えるでしょう。

目的：

一次：高悪性度非筋層浸潤性膀胱尿路上皮がんの参加者において、低強度サーベイランスプログラムへの割り付けが、高強度サーベイランスプログラムへの割り付けと比較して、全生存期間で劣らないかどうかを検討すること。 研究者らは、低強度サーベイランスプログラムによる5年全生存期間が、高強度サーベイランスプログラムへの割り付けと比較して5年時点で5%の非劣性マージン以内で劣らないと仮説を立てています。

二次：膀胱がん特異的生存期間と根治的治療の必要性に関して、低強度サーベイランスプログラムへの割り付けと高強度サーベイランスプログラムへの割り付けを比較すること。 研究者らは、低強度サーベイランスプログラムによる5年膀胱がん特異的生存期間が、高強度サーベイランスプログラムと比較して5年時点で5%の非劣性マージン以内で劣らないと仮説を立てています。

研究者らは、低強度サーベイランスプログラムによる4年時点での膀胱がんに対する根治的治療を受ける参加者の割合が、高強度サーベイランスプログラムと比較して4%の非劣性マージン以内で劣らないと仮説を立てています。

三次：膀胱がんの進行、麻酔下での手術室で実施される膀胱がん関連外科的処置の数、外科的処置からの30日合併症の累積発生率、および膀胱がん特異的参加者報告QOL（生活の質）に関して、低強度サーベイランスプログラムへの割り付けと高強度サーベイランスプログラムへの割り付けを比較すること。 研究者らは、2年および5年時点での膀胱がんの進行が、低強度サーベイランスと高強度サーベイランスで異ならないと仮説を立てています。 研究者らは、麻酔下での手術室で実施される膀胱がん関連外科的処置の数が、高強度サーベイランスプログラムと比較して低強度サーベイランスプログラムに無作為化された参加者で有意に低くなると仮説を立てています。 研究者らは、外科的処置からの30日合併症の累積発生率が、低強度サーベイランスプログラムに無作為化された参加者と高強度サーベイランスプログラムに無作為化された参加者を比較して有意に低くなると仮説を立てています。 研究者らは、縦断的膀胱がん特異的QOLが、低強度サーベイランスプログラムに無作為化された参加者と高強度サーベイランスプログラムに無作為化された参加者を比較して有意に良くなると仮説を立てています。

デザイン：

CSP #2036は、実用的、無作為化、ITT（intent-to-treat）、二群並行、多施設共同CSP試験です。 臨床スタッフと参加者の盲検化は不可能です。 しかし、アウトカムは無作為化群に盲検化された評価者によって判定され、バイアスを最小限に抑えます。 研究の実用的性質のため、膀胱がんの治療はVA参加者の臨床医の裁量に委ねられ、すべての治療が記録されます。

過去6か月以内に生検または経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）を受けた高悪性度非筋層浸潤性膀胱がんの退役軍人が参加に招待されます。 TURBT後の最初の正常な膀胱鏡検査（「3か月膀胱鏡検査」とも呼ばれる）および追加のスクリーニング後、参加者は1:1で低強度サーベイランスプログラムまたは高強度サーベイランスプログラムに無作為化されます。 病期（2群：Taのみ vs. いずれかのT1／いずれかの上皮内がん）および施設による層別化が行われます。これらは、膀胱病変の生検の閾値や膀胱内療法の実施の有無など、他の膀胱がん特異的ケアに影響を与える可能性があるためです。

アウトカムは、24か月までは3か月ごとの研究訪問時、その後48か月までは6か月ごと、および60か月時に評価されます。 60か月以降の追跡データ収集は、電話または参加者の健康記録のレビューによって完了します。 これは10年間の研究であり、6年間を募集に、最低4年間を追跡に充てます。 したがって、推定平均追跡期間は7年、最大追跡期間は10年となります。

サンプルサイズと研究期間：

サンプルサイズの推定と検出力分析は、試験の一次アウトカムである参加者の死亡までの時間の仮説検定に基づいています。 Corporate Data Warehouse（CDW）のデータ分析によると、研究者らは、高強度サーベイランスプログラムの高悪性度非筋層浸潤性膀胱がんの退役軍人が、5年生存率56%、7年生存率46%になると予想しています。 研究者らは、全生存期間の非劣性マージンを5年時点で5%に設定しました。 研究者らは、2,482人のVA参加者を無作為化し、各群に1,241人の参加者を割り付けます。 CDWデータに基づき、施設あたり月1人の参加者登録率を予想しています。 したがって、研究者らは最大35施設を含め、約72か月の募集期間を設けます。

対象集団：

主要な包含基準：高悪性度非筋層浸潤性膀胱がんの既往、最近の切除後の最初の追跡訪問時の膀胱鏡検査（「3か月膀胱鏡検査」とも呼ばれる）でがん再発の証拠がないこと、およびVA National Oncology Program Clinical Pathwayに沿った膀胱がん治療。

主要な除外基準：膀胱外の尿路上皮がん、筋層浸潤性または非尿路上皮性膀胱がん、主に（＞50%）亜型組織型を有する尿路上皮がん、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが3または4、および計画された最低4年間の追跡が不可能なこと。

サーベイランスプログラム：

高強度サーベイランスプログラム：高強度サーベイランスに割り付けられた参加者は、経尿道的切除後24か月までは3か月ごとに膀胱鏡検査と尿細胞診検査を受け、その後48か月までは6か月ごと、その後は年1回受けます。 これは、国内ガイドラインおよびVA National Oncology Bladder Cancer Clinical Pathwayに従った現在受け入れられているサーベイランススケジュールです。

低強度サーベイランスプログラム：低強度サーベイランスに割り付けられた参加者は、経尿道的切除後12か月に膀胱鏡検査を受け、その後は年1回受けます。 また、経尿道的切除後24か月までは3か月ごとに、その後48か月までは6か月ごとに、その後は年1回、尿細胞診の形で非侵襲的検査を受けます。

低強度サーベイランスプログラムに無作為化された参加者は、5年間で5回のサーベイランス膀胱鏡検査を受けますが、高強度サーベイランスプログラムでは（試験中に再発や原因による膀胱鏡検査がないと仮定して）12回の処置となります。

異常な膀胱鏡検査または疑わしい／陽性の細胞診のいずれかの形で陽性のサーベイランス検査を経験した参加者は、VA National Oncology Program Bladder Cancer Clinical Pathwayに概説されている標準治療に従って管理されます。 標準治療管理で非筋層浸潤性膀胱がんの再発が明らかになった場合、これはVA National Oncology Program Bladder Cancer Clinical Pathwayに従って治療されます。 治療後、参加者は無作為化されたサーベイランスプログラムに従ってプロトコールに沿ったサーベイランスを継続します。 標準治療管理で筋層浸潤性膀胱がん、上部尿路または尿道の尿路上皮がん、主に（＞50%）亜型組織型、または転移性疾患が明らかになった場合、参加者はVA National Oncology Program Bladder Cancer Clinical Pathwayに従って治療され、それ以降のプロトコールに沿ったサーベイランス訪問は行われません。 ただし、研究者らはこれらの参加者を指定された研究アウトカムについて追跡します。