VA-randomisierte Studie zu Überwachungsintervallen nach transurethraler Resektion von hochgradigen Blasentumoren (VATSIT)

Hintergrund: Diese CSP-Studie ist darauf ausgelegt, das Paradigma der hochintensiven Überwachung mit invasiven Zystoskopieverfahren für Teilnehmer mit hochgradigem Frühstadiums-Bladderkrebs zu durchbrechen, das seit mehr als 80 Jahren ohne qualitativ hochwertige Evidenz existiert. Bladderkrebs ist der dritthäufigste nicht-kutane Krebs in der VA, mit etwa 30.000 Veteranen, die mit der Erkrankung leben. Diese ~30.000 Veteranen unterziehen sich regelmäßig alle 3 bis 4 Monate Überwachungszystoskopieverfahren – üblicherweise kombiniert mit nicht-invasiven Urinzytologietests. Dadurch ist die Zystoskopie das häufigste chirurgische Verfahren in der VA mit mehr als 80.000 Verfahren jährlich.

Es besteht eine erhebliche Wissenslücke, da es keine qualitativ hochwertigen Daten gibt, die hochintensive Überwachung mit invasiven Zystoskopieverfahren mit Ergebnissen verknüpfen. Obwohl in Leitlinien empfohlen, basiert das 3-Monats-Intervall auf einem historischen Präzedenzfall aus dem Jahr 1936. Daher besteht ein dringender Bedarf an Studien, um zu bestimmen, ob eine niedrigintensive Überwachung mit weniger Zystoskopieverfahren ohne signifikante Beeinträchtigung wichtiger Ergebnisse eingesetzt werden kann.

Niedrigintensive Überwachung mit weniger Zystoskopieverfahren bietet eine Reihe potenzieller Vorteile. Sie könnte Veteranen bis zu 60 % der derzeit geplanten invasiven Zystoskopieverfahren ersparen und damit die Morbidität und das Unbehagen, die mit diesen Verfahren verbunden sind, erheblich verringern. Für das VA-Gesundheitssystem könnten erhebliche Kosteneinsparungen erzielt werden, wenn die Anzahl der Zystoskopieverfahren reduziert werden könnte, ohne die Ergebnisse zu beeinträchtigen, die für Teilnehmer und Kliniker von Bedeutung sind.

Diese Studie ist die erste und einzige Studie, die hochintensive Überwachung mit häufiger Zystoskopie mit niedrigintensiver Überwachung mit weniger Zystoskopieverfahren bei Teilnehmern mit hochgradigem Frühstadiums-Bladderkrebs vergleicht. Sie wird kritische Daten darüber liefern, wie Überwachungspläne wichtige Ergebnisse beeinflussen. Daher werden die Ergebnisse der Studie VA-, nationale und internationale Leitlinienempfehlungen zur Überwachungszystoskopie beeinflussen.

Ziele:

Primär: Zu untersuchen, ob die Zuweisung zu einem niedrigintensiven Überwachungsprogramm im Vergleich zur Zuweisung zu einem hochintensiven Überwachungsprogramm bei Teilnehmern mit hochgradigem nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase eine nicht unterlegene Gesamtüberlebensrate aufweist. Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass das 5-Jahres-Gesamtüberleben mit einem niedrigintensiven Überwachungsprogramm nicht schlechter sein wird als mit der Zuweisung zu einem hochintensiven Überwachungsprogramm mit einer Nichtunterlegenheitsmarge von 5 % nach 5 Jahren.

Sekundär: Die Zuweisung zu einem niedrig- vs. hochintensiven Überwachungsprogramm hinsichtlich Bladderkrebs-spezifischem Überleben und Bedarf an radikaler Behandlung zu vergleichen. Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass das 5-Jahres-Bladderkrebs-spezifische Überleben mit einem niedrigintensiven Überwachungsprogramm nicht schlechter sein wird als mit einem hochintensiven Überwachungsprogramm mit einer Nichtunterlegenheitsmarge von 5 % nach 5 Jahren.

Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass der Anteil der Teilnehmer, die nach 4 Jahren eine radikale Behandlung für Bladderkrebs erhalten, mit einem niedrigintensiven Überwachungsprogramm nicht schlechter ist als mit einem hochintensiven Überwachungsprogramm mit einer Nichtunterlegenheitsmarge von 4 %.

Tertiär: Die Zuweisung zu einem niedrig- vs. hochintensiven Überwachungsprogramm hinsichtlich Bladderkrebsprogression, Anzahl der chirurgischen Eingriffe im Zusammenhang mit Bladderkrebs, die im Operationssaal unter Anästhesie durchgeführt werden, kumulativer Inzidenz von 30-Tage-Komplikationen nach chirurgischen Eingriffen und Bladderkrebs-spezifischer, von Teilnehmern berichteter Lebensqualität zu vergleichen. Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass die Bladderkrebsprogression nach 2 und 5 Jahren bei niedrig- vs. hochintensiver Überwachung nicht unterschiedlich ist. Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass die Anzahl der chirurgischen Eingriffe im Zusammenhang mit Bladderkrebs, die im Operationssaal unter Anästhesie durchgeführt werden, bei Teilnehmern, die einem niedrigintensiven Überwachungsprogramm randomisiert wurden, signifikant niedriger sein wird als bei einem hochintensiven Überwachungsprogramm.

Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass die kumulative Inzidenz von 30-Tage-Komplikationen nach chirurgischen Eingriffen signifikant niedriger sein wird, wenn Teilnehmer, die einem niedrig- vs. hochintensiven Überwachungsprogramm randomisiert wurden, verglichen werden. Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass die longitudinale Bladderkrebs-spezifische Lebensqualität signifikant besser sein wird, wenn Teilnehmer, die einem niedrig- vs. hochintensiven Überwachungsprogramm randomisiert wurden, verglichen werden.

Design:

CSP #2036 ist eine pragmatische, randomisierte, Intent-to-Treat-, Zwei-Arm-, parallele, multizentrische CSP-Studie. Eine Verblindung von klinischem Personal und Teilnehmern wird nicht möglich sein. Jedoch werden Endpunkte von Prüfern bewertet, die bezüglich des Randomisierungsarms verblindet sind, um Verzerrungen zu minimieren. Aufgrund der pragmatischen Natur der Studie erfolgt die Behandlung von Bladderkrebs nach Ermessen der Kliniker der VA-Teilnehmer, und alle Behandlungen werden dokumentiert.

Veteranen mit hochgradigem nicht-muskelinvasivem Bladderkrebs, die in den letzten 6 Monaten eine Biopsie oder transurethrale Resektion eines Blasentumors (TURBT) hatten, werden zur Teilnahme eingeladen. Nach einer normalen ersten Zystoskopie nach TURBT (auch bekannt als „3-Monats-Zystoskopie“) und zusätzlichem Screening werden Teilnehmer im Verhältnis 1:1 auf ein Programm mit niedrig- vs. hochintensiver Überwachung randomisiert. Eine Stratifizierung nach Stadium (2 Gruppen: Nur Ta vs. jegliches T1 / jegliches Carcinoma in situ) und Standort wird durchgeführt, da diese andere Bladderkrebs-spezifische Versorgung beeinflussen können, wie z.B. die Schwelle, wann eine mögliche Blasenläsion biopsiert werden soll und ob eine intravesikale Therapie verabreicht werden soll.

Endpunkte werden während Studienbesuchen alle drei Monate für 24 Monate, danach alle sechs Monate bis zu 48 Monaten und bei 60 Monaten bewertet. Die Nachbeobachtungsdatenerhebung über 60 Monate hinaus wird per Telefonanruf oder Überprüfung der Patientenakten der Teilnehmer abgeschlossen. Dies wird eine 10-jährige Studie sein, mit 6 Jahren für die Rekrutierung und mindestens 4 Jahren für die Nachbeobachtung. Daher wird die geschätzte durchschnittliche Nachbeobachtungszeit 7 Jahre und die maximale Nachbeobachtungszeit 10 Jahre betragen.

Stichprobengröße und Studiendauer:

Die Schätzung der Stichprobengröße und die Power-Analyse basieren auf der Hypothesenprüfung der Zeit bis zum Tod des Teilnehmers, was der primäre Endpunkt der Studie ist. Laut Analysen von Daten aus dem Corporate Data Warehouse (CDW) erwarten die Forscher, dass Veteranen mit hochgradigem nicht-muskelinvasivem Bladderkrebs im hochintensiven Überwachungsprogramm eine 5-Jahres-Überlebensrate von 56 % und eine 7-Jahres-Überlebensrate von 46 % haben werden. Die Forscher setzen eine Nichtunterlegenheitsmarge für das Gesamtüberleben von 5 % nach 5 Jahren fest. Die Forscher werden 2.482 VA-Teilnehmer randomisieren, mit 1.241 Teilnehmern pro Arm. Basierend auf CDW-Daten erwarten wir eine Rekrutierungsrate von einem Teilnehmer pro Monat und pro Standort. Daher werden die Forscher bis zu 35 Standorte für eine Rekrutierungsphase von etwa 72 Monaten einbeziehen.

Population:

Wichtige Einschlusskriterien: Anamnese von hochgradigem nicht-muskelinvasivem Bladderkrebs, kein Hinweis auf Krebsrezidiv beim ersten Nachsorgetermin mit Zystoskopie nach kürzlicher Resektion (auch bekannt als „3-Monats-Zystoskopie“) und Bladderkrebsbehandlung gemäß dem VA National Oncology Program Clinical Pathway.

Wichtige Ausschlusskriterien: Urothelkarzinom außerhalb der Blase, muskelinvasiver oder nicht-urothelialer Bladderkrebs, Urothelkarzinom mit überwiegend (>50 %) varianter Histologie, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 3 oder 4 und Unfähigkeit, für eine geplante Mindestdauer von 4 Jahren nachbeobachtet zu werden.

Überwachungsprogramme:

Hochintensives Überwachungsprogramm: Teilnehmer, die der hochintensiven Überwachung zugewiesen sind, unterziehen sich alle 3 Monate bis Monat 24 nach transurethraler Resektion einer Zystoskopie und Urinzytologietestung, dann alle 6 Monate bis Monat 48, dann jährlich. Dies ist der derzeit akzeptierte Überwachungsplan gemäß nationalen Leitlinien und dem VA National Oncology Bladder Cancer Clinical Pathway.

Niedrigintensives Überwachungsprogramm: Teilnehmer, die der niedrigintensiven Überwachung zugewiesen sind, unterziehen sich 12 Monate nach transurethraler Resektion einer Zystoskopie und dann jährlich. Sie unterziehen sich auch alle 3 Monate bis Monat 24 nach transurethraler Resektion einer nicht-invasiven Testung in Form von Urinzytologie, dann alle 6 Monate bis Monat 48, dann jährlich.

Teilnehmer, die dem niedrigintensiven Überwachungsprogramm randomisiert wurden, unterziehen sich über einen 5-Jahres-Zeitraum 5 Überwachungszystoskopieverfahren, verglichen mit 12 Verfahren im hochintensiven Überwachungsprogramm (unter der Annahme, dass sie während der Studie keine Rezidive oder Anlass-zystoskopien haben).

Alle Teilnehmer, die einen positiven Überwachungstest in Form einer abnormalen Zystoskopie oder einer suspekten oder positiven Zytologie erfahren, werden gemäß dem Standard of Care behandelt, wie im VA National Oncology Program Bladder Cancer Clinical Pathway dargelegt. Wenn das Standard of Care-Management ein Rezidiv von nicht-muskelinvasivem Bladderkrebs aufdeckt, wird dies gemäß VA National Oncology Program Bladder Cancer Clinical Pathway behandelt. Nach der Behandlung setzen Teilnehmer die protokollgemäße Überwachung gemäß dem Überwachungsprogramm fort, dem sie randomisiert wurden. Wenn das Standard of Care-Management muskelinvasiven Bladderkrebs, Urothelkarzinom der oberen Harntrakte oder Harnröhre, überwiegend (>50 %) variante Histologie oder metastatische Erkrankung aufdeckt, wird der Teilnehmer gemäß VA National Oncology Program Bladder Cancer Clinical Pathway behandelt und es werden keine weiteren protokollgemäßen Überwachungstermine durchgeführt. Jedoch werden die Forscher diese Teilnehmer für die spezifizierten Studienendpunkte nachbeobachten.