現実世界におけるニューロモジュレーション：TUMにおける神経精神疾患に対する非侵襲的脳刺激の研究

この研究は、通常の臨床TMS治療を受けている抑うつ症候群患者に対して、左背外側前頭前野（DLPFC）に適用される標準的な間欠的シータバースト刺激（iTBS）の神経生物学的効果を調査します。 この研究は、前向き・自然主義的縦断デザインに従い、iTBS誘発性の臨床的変化と反復多様式磁気共鳴画像法（MRI）測定との関連に焦点を当てます。 主要な科学的目標は、治療反応の画像相関の同定、およびiTBS後の治療反応とその後の再発を早期に予測することを可能にするバイオマーカーの同定です。

通常の精神科ケアの一環として臨床的適応に基づきTMSを受ける患者は、連続4週間にわたり週5回のセッションで実施される20回のiTBSセッションからなる急性治療コースを受けます。 治療プロトコルは、左DLPFCに適用される標準的な間欠的シータバースト刺激に固定されています。 TMSを開始する臨床的判断は、研究参加とは独立して行われます。

抑うつ症状の重症度は、ベースライン（初回セッション前）、および治療開始2週後と4週後に、自己報告尺度と臨床家評価尺度（HDRS、MADRS、およびBDI）の両方を用いて評価されます。 反応は、少なくとも50%の症状軽減と定義され、それぞれの尺度スコアの最小50%減少として操作化されます。 MADRSは、参加者を反応者と非反応者に分類するために使用されます。 さらに、ベースライン時に社会人口統計学的データ、人格特性（感覚追求性人格の程度）、およびトラウマ履歴（CTQ）が収集されます。

治療開始前には、一次運動皮質の刺激により、運動誘発反応の視覚的検出または表面筋電図を用いて、個人の安静時運動閾値（rMT）が決定されます。 iTBSの刺激強度は、個人のrMTの120%に設定されます。 この強度が耐容されない場合（例：疼痛のため）、強度は個人のrMTの80%に減量されます。

iTBSプロトコルは、50 Hzの3パルスのバーストを200 ms間隔（5 Hz）で繰り返すものです。 各トレインは2秒間持続し、その後8秒のトレイン間間隔が続きます。 1回のiTBSセッションの総持続時間は3分9秒で、600パルスを含みます。 4週間の急性刺激フェーズを通じて、治療日ごとに1回のiTBSセッションが実施されます。 加速的、高強度、または1日複数セッションのプロトコルは適用されません。

刺激ターゲットである左DLPFCは、BeamF3アルゴリズムを用いた標準化された頭皮ベースの定位アプローチにより局在化されます。

多様式MRIは、4つの事前定義された時点で取得されます：iTBS開始前（ベースライン）、10回の刺激セッション後（治療中）、全20回の刺激セッション完了後（治療後）、および急性刺激フェーズ終了後3か月のフォローアップ時。 すべてのMRIスキャンは、3テスラ臨床MRIシステムで実施されます。 セッションごとの総スキャン時間は約60分です。 静脈内造影剤は投与されません。

MRIプロトコルには、構造、拡散、灌流、緩和時間測定、および機能MRIが含まれます。 初回スキャンには、潜在的な臨床的関連病理を検出するためのT2*およびfluid-attenuated inversion recovery（FLAIR）シーケンスも含まれます。

構造MRIには、解剖学的参照、皮質厚および体積分析、およびニューロナビゲーションのための高解像度T1強調シーケンスが含まれます。

多様式緩和時間測定は、6エコープロトン密度（PD）、磁化移動飽和（MTsat）、およびT1スキャンの取得、ならびにB1磁場マッピングを組み合わせて実施されます。 これらのスキャンから、hMRIツールボックスを使用して、R1、R2*、PD、およびMTsatの定量的組織マップが生成されます。

拡散強調画像（DWI）は、白質微細構造および構造的接続性を特徴づけるために実施されます。 採用されるシーケンスは、b=2000 s/mm²で60勾配方向、b=711 s/mm²で30勾配方向、および6つのインターリーブb0ボリュームからなります。 これらのスキャンから、Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging（NODDI）フレームワークおよび拡散尖度画像法（DKI）を使用して微細構造パラメータマップを生成します。 接続性を調査するために、制約付き球面デコンボリューションを用いて全脳トラクトグラフィを生成します。 接続性行列を生成するために、DestrieuxアトラスやHuman Connectome Project Multi-Modal Parcellation（HCP-MMP）などの一般的に使用される皮質パーセレーションを使用します。 これらは、ネットワークベース統計を用いて分析されます。 さらに、fixel-basedアプローチで線維方向分布関数を直接分析します。

灌流画像は、動脈スピンラベリング（ASL）を用いて取得されます。 この非侵襲的技術は、造影剤を使用せずに局所脳血流（CBF）を定量化し、皮質および皮質下領域におけるiTBS関連の脳灌流変化を評価することを可能にします。 具体的には、ボクセルサイズ3 mm等方性の、多遅延ハダマード符号化3D疑似連続ASLシーケンスを採用しています。 このシーケンスは、さらに標識プロトンのT2信号経過を測定することを可能にします。 画像データから、定量的CBFマップおよび動脈通過時間マップを生成します。 さらに、T2信号経過のモデリングを用いて、血液脳関門完全性マップを生成します。

機能MRIは、安静状態条件下での血中酸素濃度依存性（BOLD）コントラストを用いて取得されます。 参加者は、静止したまま、覚醒状態を保ち、特定の課題に従事しないよう指示されます。 安静状態fMRIは、大規模脳ネットワーク内の内在的機能接続性を定量化するために使用され、特に前頭辺縁回路、デフォルトモードネットワーク接続性、顕著性ネットワーク動態、および前頭頭頂制御ネットワークに焦点を当てます。 各ネットワークについて、ネットワーク活動とのボクセル単位相関の程度を定量化する対応する組織マップを生成します。 さらに、地域均質性（ReHo）および低周波変動振幅（ALFF）マップを生成します。 さらに、DWIアプローチで指定されたものと同様のパーセレーションを用いて、機能的コネクトーム行列を生成します。

この縦断的多様式画像アプローチにより、急性iTBSフェーズおよびフォローアップ期間にわたる神経生物学的軌跡の被験者間および被験者内特性評価が可能になります。 反復構造、拡散、灌流、および機能MRIを組み合わせることにより、この研究は、iTBS反応の神経生物学的シグネチャ、ネットワークレベルでの作用機序、および治療転帰の潜在的予測因子を同定することを目指します。

100名の患者を登録する予定です。 少なくとも60名の患者登録後に中間分析を計画しています。