Real-World NeuroModulate: Undersøgelse af Ikke-invasiv Hjerne-stimulering til Neuropsychiatriske Lidelser på TUM

Denne undersøgelse undersøger de neurobiologiske effekter af standard intermitterende theta burst-stimulation (iTBS) anvendt på den venstre dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) hos patienter med et depressivt syndrom, der gennemgår rutinemæssig klinisk TMS-behandling. Undersøgelsen følger et prospektivt, naturalistisk longitudinelt design og fokuserer på sammenhængen mellem iTBS-induceret klinisk ændring og gentagne multimodal magnetisk resonansscanning (MRI)-målinger. Det primære videnskabelige mål er identifikation af billeddannende korrelater til behandlingsrespons, samt identifikation af biomarkører, der muliggør tidlig forudsigelse af behandlingsrespons og senere tilbagefald efter iTBS.

Patienter, der modtager en klinisk indikation for TMS som del af rutinemæssig psykiatrisk behandling, gennemgår en akut behandlingsperiode bestående af 20 iTBS-sessioner administreret over fire på hinanden følgende uger med fem sessioner om ugen. Behandlingsprotokollen er fastlagt til standard intermitterende theta burst-stimulation anvendt over den venstre DLPFC. Den kliniske beslutning om at påbegynde TMS træffes uafhængigt af studie deltagelse.

Alvorligheden af depressive symptomer vurderes ved baseline (før den første session), samt efter to uger og efter fire ugers behandling, ved brug af både selvrapporterede og kliniker-vurderede skalaer (HDRS og MADRS, samt BDI). Respons defineres som mindst 50% reduktion i symptomer, operationaliseret som en minimum 50% reduktion i de respektive skala scores. MADRS bruges til at klassificere deltagere som respondenter versus ikke-respondenter. Derudover indsamles sociodemografiske data, personlighedstræk (grad af sensationssøgende personlighed) og historie for traumatisering (CTQ) ved baseline.

Før behandlingsstart bestemmes den individuelle hvilemotoriske tærskel (rMT) ved stimulering af den primære motorcortex, ved enten visuel detektion af motorisk evokerede responser eller overfladeelektromyografi. Stimulationsintensiteten for iTBS sættes til 120 % af den individuelle rMT. I tilfælde hvor denne intensitet ikke tolereres, f.eks. på grund af smerte, vil intensiteten reduceres til 80% af den individuelle rMT.

iTBS-protokollen består af bursts på tre pulser ved 50 Hz gentaget med intervaller på 200 ms (5 Hz). Hvert træn varer 2 sekunder og efterfølges af et 8-sekunders inter-træn interval. En iTBS-session har en total varighed på 3 minutter og 9 sekunder og omfatter 600 pulser. En enkelt iTBS-session leveres pr. behandlingsdag gennem den fire-ugers akutte stimuleringsfase. Ingen accelererede, højintensitets- eller multi-session-per-dag protokoller anvendes.

Stimulationsmålet, den venstre DLPFC, lokaliseres ved en standardiseret skalp-baseret lokaliseringsmetode ved brug af BeamF3-algoritmen.

Multimodal MRI indsamles ved fire foruddefinerede tidspunkter: før start på iTBS (baseline), efter 10 stimuleringssessioner (midt-behandling), efter afslutning af alle 20 stimuleringssessioner (efterbehandling) og ved en tre-måneders opfølgning efter afslutningen af den akutte stimuleringsfase. Alle MRI-scanninger udføres på 3 Tesla kliniske MRI-systemer. Den totale scanningvarighed pr. session er cirka 60 minutter. Ingen intravenøse kontrastmidler administreres.

MRI-protokollen inkluderer strukturel, diffusions-, perfusions-, relaxometri- og funktionel MR-billeddannelse. Det indledende scan inkluderer også en T2* og fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) sekvens for at opdage potentielle klinisk relevante patologier.

Strukturel MRI omfatter højopløselige T1-vægtede sekvenser til anatomisk reference, kortikal tykkelse og volumetriske analyser samt neuronavigation.

Multimodal relaxometri vil blive udført ved at indsamle 6-echo proton densitet (PD), magnetiseringsoverførsel mætning (MTsat) og T1-scanninger kombineret med B1-feltkortlægning. Fra disse scanninger vil kvantitative vævskort for R1, R2*, PD og MTsat genereres ved hjælp af hMRI-værktøjskassen.

Diffusionsvægtet billeddannelse (DWI) vil blive udført for at karakterisere hvid substans mikrostruktur og strukturel forbindelighed. Den anvendte sekvens består af 60 gradientretninger ved b=2000 s/mm², 30 gradientretninger ved b=711 s/mm² og 6 interleaved b0-volumener. Fra disse scanninger vil vi generere både mikrostrukturelle parameterkort ved brug af Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) rammen samt diffusions kurtosis billeddannelse (DKI). For at undersøge forbindelighed vil vi anvende constrained spherical deconvolution til at generere whole-brain traktografi. Vi vil bruge almindeligt anvendte kortikale opdelinger som Destrieux-atlasset og Human Connectome Project Multi-Modal Parcellation (HCP-MMP) til at generere forbindelighedsmatricer. Disse vil derefter blive analyseret ved brug af netværksbaserede statistikker. Yderligere vil vi direkte analysere fibre orienteringsfordelingsfunktioner i en fixel-baseret tilgang.

Perfusionsbilleddannelse opnås ved brug af arterial spin labeling (ASL). Denne ikke-invasive teknik muliggør kvantificering af regional cerebral blodgennemstrømning (CBF) uden brug af kontrastmidler og muliggør vurdering af iTBS-relaterede ændringer i cerebral perfusion på tværs af kortikale og subkortikale regioner. Specifikt anvender vi en multi-delay, hadamard-kodet 3D pseudo-kontinuerlig ASL-sekvens med voxelstørrelse på 3 mm isotropisk. Denne sekvens muliggør yderligere måling af T2-signal progression af mærkede protoner. Fra billeddannelsesdata vil vi generere kvantitative CBF-kort og arterial transit time kort. Vi vil yderligere bruge modellering af T2-signal progression til at generere blod-hjerne-barriere integritetskort.

Funktionel MRI indsamles ved brug af blood-oxygenation-level-dependent (BOLD) kontrast under hviletilstandsforhold. Deltagere instrueres i at forblive i ro, forblive vågne og ikke engagere sig i nogen specifik opgave. Hviletilstands-fMRI bruges til at kvantificere intrinsisk funktionel forbindelighed inden for store hjernenetværk, med et særligt fokus på prefrontale-limbiske kredsløb, default mode network forbindelighed, salience network dynamik og frontoparietale kontrolnetværk. Vi vil generere respektive vævskort, der kvantificerer graden af voxel-vis korrelation med netværksaktivitet for hvert netværk. Derudover vil vi generere regional homogeneity (ReHo) og amplitude of low frequency fluctuations (ALFF) kort. Vi vil yderligere generere funktionelle connectome matricer ved brug af lignende opdelinger som specificeret for DWI-tilgangen.

Denne longitudinale multimodal billeddannelsestilgang muliggør mellem- og indenfor-subjekt karakterisering af neurobiologiske trajektorier på tværs af den akutte iTBS-fase og ind i opfølgningsperioden. Ved at kombinere gentagen strukturel, diffusions-, perfusions- og funktionel MRI sigter studiet mod at identificere neurobiologiske signaturer af iTBS-respons, mekanismer for virkning på netværksniveau og potentielle prædiktorer for behandlingsresultater.

Vi planlægger at inkludere 100 patienter. En mellemliggende analyse er planlagt efter mindst 60 inkluderede patienter.