TUM真实世界神经调控研究：针对神经精神疾病的非侵入性脑刺激研究

本研究调查了在接受常规临床经颅磁刺激（TMS）治疗的抑郁症患者中，对左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）应用标准间歇性θ爆发刺激（iTBS）的神经生物学效应。 该研究采用前瞻性、自然主义的纵向设计，重点关注iTBS诱导的临床变化与重复多模态磁共振成像（MRI）测量之间的关联。 主要的科学目标是识别治疗反应的影像学相关标志物，以及识别能够早期预测iTBS治疗反应和后续复发的生物标志物。

作为常规精神科护理的一部分，接受TMS临床适应症的患者将接受一个急性治疗疗程，包括在连续四周内进行的20次iTBS治疗，每周五次。 治疗方案固定为应用于左侧DLPFC的标准间歇性θ爆发刺激。 启动TMS治疗的临床决策独立于研究参与。

抑郁症状的严重程度在基线（第一次治疗前）、治疗两周后和治疗四周后进行评估，使用自我报告和临床医生评定量表（HDRS和MADRS，以及BDI）。 治疗反应定义为症状至少减少50%，操作化为相应量表评分至少降低50%。 MADRS用于将参与者分类为反应者与非反应者。 此外，在基线时收集社会人口学数据、人格特征（感觉寻求人格程度）和创伤史（CTQ）。

在治疗开始前，通过刺激初级运动皮层确定个体静息运动阈值（rMT），使用视觉检测运动诱发电位或表面肌电图。 iTBS的刺激强度设定为个体rMT的120%。 如果该强度无法耐受（例如由于疼痛），强度将降低至个体rMT的80%。

iTBS方案包括以50 Hz频率的三个脉冲爆发，每200 ms（5 Hz）重复一次。 每个序列持续2秒，随后是8秒的序列间隔。 一次iTBS治疗总时长为3分9秒，包含600个脉冲。 在四周的急性刺激阶段中，每个治疗日进行一次iTBS治疗。 不应用加速、高强度或每日多次治疗方案。

刺激目标（左侧DLPFC）通过标准化的基于头皮的定位方法（使用BeamF3算法）进行定位。

多模态MRI在四个预定义时间点采集：iTBS开始前（基线）、10次刺激后（治疗中期）、所有20次刺激完成后（治疗后）以及急性刺激阶段结束后的三个月随访。 所有MRI扫描均在3特斯拉临床MRI系统上进行。 每次扫描总时长约为60分钟。 不使用静脉造影剂。

MRI方案包括结构、扩散、灌注、弛豫测量和功能MRI成像。 初始扫描还包括T2*和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列，以检测潜在的临床相关病理。

结构MRI包括高分辨率T1加权序列，用于解剖参考、皮层厚度和体积分析以及神经导航。

多模态弛豫测量将通过采集6回波质子密度（PD）、磁化转移饱和度（MTsat）和T1扫描，结合B1场映射进行。 从这些扫描中，将使用hMRI工具箱生成R1、R2*、PD和MTsat的定量组织图。

将进行扩散加权成像（DWI）以表征白质微结构和结构连接性。 所用序列包括60个梯度方向（b=2000 s/mm²）、30个梯度方向（b=711 s/mm²）和6个交错的b0体积。 从这些扫描中，我们将使用神经突定向弥散和密度成像（NODDI）框架以及扩散峰度成像（DKI）生成微结构参数图。 为研究连接性，我们将采用约束球面反卷积生成全脑纤维束成像。 我们将使用常用皮层分区（如Destrieux图谱和人类连接组计划多模态分区（HCP-MMP））生成连接矩阵。 这些矩阵随后将使用基于网络的统计进行分析。 此外，我们将在基于纤维束的方法中直接分析纤维定向分布函数。

灌注成像使用动脉自旋标记（ASL）获得。 这种非侵入性技术允许量化区域脑血流量（CBF），无需使用造影剂，并能够评估iTBS相关的皮层和皮层下区域脑灌注变化。 具体而言，我们采用多延迟、Hadamard编码的3D伪连续ASL序列，体素大小为3 mm各向同性。 该序列还能测量标记质子的T2信号进程。 从成像数据中，我们将生成定量CBF图和动脉通过时间图。 我们还将使用T2信号进程建模生成血脑屏障完整性图。

功能MRI在静息状态条件下使用血氧水平依赖（BOLD）对比进行采集。 参与者被要求保持静止、清醒，不进行任何特定任务。 静息态fMRI用于量化大规模脑网络内的内在功能连接性，特别关注前额叶-边缘回路、默认模式网络连接性、突显网络动态和额顶控制网络。 我们将生成相应的组织图，量化每个网络的体素水平与网络活动的相关程度。 此外，我们将生成区域同质性（ReHo）和低频波动幅度（ALFF）图。 我们还将使用与DWI方法中指定的类似分区生成功能连接组矩阵。

这种纵向多模态成像方法允许在受试者之间和受试者内部描述急性iTBS阶段及随访期间的神经生物学轨迹。 通过结合重复的结构、扩散、灌注和功能MRI，本研究旨在识别iTBS反应的神经生物学特征、网络水平的作用机制以及治疗结果的潜在预测因子。

我们计划招募100名患者。 在至少60名患者入组后计划进行中期分析。