NeuroModulate do Mundo Real: Investigação de Estimulação Cerebral Não-Invasiva para Transtornos Neuropsiquiátricos na TUM

Este estudo investiga os efeitos neurobiológicos da estimulação theta burst intermitente padrão (iTBS) aplicada ao córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) em pacientes com síndrome depressiva submetidos a tratamento clínico de rotina com TMS. O estudo segue um desenho longitudinal naturalista prospectivo e foca-se na associação entre a mudança clínica induzida por iTBS e medições repetidas de ressonância magnética (RM) multimodal. O objetivo científico primário é a identificação de correlatos de imagem da resposta ao tratamento, bem como a identificação de biomarcadores que permitam a previsão precoce da resposta ao tratamento e a recaída posterior após iTBS.

Pacientes que recebem uma indicação clínica para TMS como parte dos cuidados psiquiátricos de rotina realizam um curso de tratamento agudo consistindo em 20 sessões de iTBS administradas ao longo de quatro semanas consecutivas, com cinco sessões por semana. O protocolo de tratamento é fixo para a estimulação theta burst intermitente padrão aplicada sobre o DLPFC esquerdo. A decisão clínica de iniciar TMS é tomada independentemente da participação no estudo.

A gravidade dos sintomas depressivos é avaliada na linha de base (antes da primeira sessão), bem como após duas semanas e após quatro semanas de tratamento, utilizando escalas de autorrelato e escalas avaliadas por clínico (HDRS e MADRS, bem como o BDI). A resposta é definida como pelo menos uma redução de 50% nos sintomas, operacionalizada como uma diminuição mínima de 50% nas pontuações da escala respetiva. O MADRS é utilizado para classificar os participantes como respondedores versus não respondedores. Além disso, dados sociodemográficos, características de personalidade (grau de personalidade de busca de sensações) e histórico de traumatização (CTQ) são recolhidos na linha de base.

Antes do início do tratamento, o limiar motor de repouso individual (rMT) é determinado pela estimulação do córtex motor primário, utilizando deteção visual de respostas motoras evocadas ou eletromiografia de superfície. A intensidade de estimulação para iTBS é fixada em 120% do rMT individual. Nos casos em que esta intensidade não é tolerada, por exemplo, devido a dor, a intensidade será reduzida para 80% do rMT individual.

O protocolo iTBS consiste em rajadas de três pulsos a 50 Hz repetidos em intervalos de 200 ms (5 Hz). Cada série dura 2 segundos e é seguida por um intervalo entre séries de 8 segundos. Uma sessão de iTBS tem uma duração total de 3 minutos e 9 segundos e compreende 600 pulsos. Uma única sessão de iTBS é administrada por dia de tratamento ao longo da fase de estimulação aguda de quatro semanas. Não são aplicados protocolos acelerados, de alta intensidade ou com múltiplas sessões por dia.

O alvo de estimulação, o DLPFC esquerdo, é localizado por uma abordagem de localização padronizada baseada no couro cabeludo utilizando o algoritmo BeamF3.

A RM multimodal é adquirida em quatro momentos predefinidos: antes do início da iTBS (linha de base), após 10 sessões de estimulação (meio do tratamento), após a conclusão de todas as 20 sessões de estimulação (pós-tratamento) e num seguimento de três meses após o fim da fase de estimulação aguda. Todas as ressonâncias magnéticas são realizadas em sistemas de RM clínica de 3 Tesla. A duração total da aquisição por sessão é de aproximadamente 60 minutos. Não são administrados agentes de contraste intravenosos.

O protocolo de RM inclui imagiologia estrutural, de difusão, de perfusão, de relaxometria e funcional. A aquisição inicial também inclui uma sequência T2* e fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) para detetar potenciais patologias clinicamente relevantes.

A RM estrutural compreende sequências ponderadas em T1 de alta resolução para referência anatómica, análises de espessura cortical e volumétricas e neuronavegação.

A relaxometria multimodal será realizada adquirindo imagens de densidade protónica (PD) de 6 ecos, saturação por transferência de magnetização (MTsat) e imagens T1, combinadas com mapeamento do campo B1. A partir destas aquisições, serão gerados mapas quantitativos de tecido para R1, R2*, PD e MTsat utilizando a caixa de ferramentas hMRI.

A imagiologia de difusão (DWI) será realizada para caracterizar a microestrutura da substância branca e a conectividade estrutural. A sequência utilizada consiste em 60 direções de gradiente a b=2000 s/mm², 30 direções de gradiente a b=711 s/mm² e 6 volumes b0 intercalados. A partir destas aquisições, geraremos tanto mapas de parâmetros microestruturais utilizando o framework Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) como imagiologia de curtose de difusão (DKI). Para investigar a conectividade, empregaremos a deconvolução esférica restrita para gerar tractografia de todo o cérebro. Utilizaremos parcellizações corticais comumente empregues, como o atlas de Destrieux e a Human Connectome Project Multi-Modal Parcellation (HCP-MMP), para gerar matrizes de conectividade. Estas serão então analisadas usando estatísticas baseadas em rede. Além disso, analisaremos diretamente funções de distribuição de orientação de fibras numa abordagem baseada em fixel.

A imagiologia de perfusão é obtida usando arterial spin labeling (ASL). Esta técnica não invasiva permite a quantificação do fluxo sanguíneo cerebral regional (CBF) sem o uso de agentes de contraste e permite a avaliação de alterações relacionadas com iTBS na perfusão cerebral em regiões corticais e subcorticais. Especificamente, estamos a empregar uma sequência ASL pseudo-contínua 3D com codificação Hadamard e múltiplos tempos de atraso, com tamanho de voxel isotrópico de 3 mm. Esta sequência permite ainda medir a progressão do sinal T2 dos protões marcados. A partir dos dados de imagem, geraremos mapas quantitativos de CBF e mapas de tempo de trânsito arterial. Utilizaremos ainda a modelação da progressão do sinal T2 para gerar mapas de integridade da barreira hematoencefálica.

A RM funcional é adquirida usando contraste blood-oxygenation-level-dependent (BOLD) durante condições de repouso. Os participantes são instruídos a permanecer imóveis, acordados e a não se envolverem em nenhuma tarefa específica. A fMRI de repouso é utilizada para quantificar a conectividade funcional intrínseca dentro de redes cerebrais de grande escala, com foco particular em circuitos pré-frontal-límbicos, conectividade da rede de modo padrão, dinâmicas da rede de saliência e redes de controlo frontoparietais. Geraremos mapas de tecido respetivos quantificando o grau de correlação voxel a voxel com a atividade de rede para cada rede. Adicionalmente, geraremos mapas de homogeneidade regional (ReHo) e amplitude de flutuações de baixa frequência (ALFF). Geraremos ainda matrizes de conectoma funcional usando parcellizações semelhantes às especificadas para a abordagem DWI.

Esta abordagem de imagiologia multimodal longitudinal permite a caracterização entre e intra-sujeito de trajetórias neurobiológicas ao longo da fase aguda de iTBS e no período de seguimento. Ao combinar RM estrutural, de difusão, de perfusão e funcional repetidas, o estudo visa identificar assinaturas neurobiológicas da resposta à iTBS, mecanismos de ação ao nível da rede e potenciais preditores dos resultados do tratamento.

Planeamos recrutar 100 pacientes. Uma análise interina está planeada após pelo menos 60 pacientes recrutados.