Real-World NeuroModulate: Исследование неинвазивной стимуляции мозга при нейропсихиатрических расстройствах в TUM

Данное исследование изучает нейробиологические эффекты стандартной прерывистой тета-вспышечной стимуляции (iTBS), применяемой к левой дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) у пациентов с депрессивным синдромом, проходящих рутинное клиническое лечение ТМС. Исследование следует проспективному, натуралистическому лонгитюдному дизайну и фокусируется на взаимосвязи между клиническими изменениями, вызванными iTBS, и повторными мультимодальными измерениями с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Основная научная цель — идентификация коррелятов визуализации с ответом на лечение, а также идентификация биомаркеров, позволяющих прогнозировать ответ на лечение на ранних этапах и последующий рецидив после iTBS.

Пациенты, имеющие клинические показания для ТМС в рамках рутинной психиатрической помощи, проходят острый курс лечения, состоящий из 20 сеансов iTBS, проводимых в течение четырех последовательных недель по пять сеансов в неделю. Протокол лечения фиксирован и соответствует стандартной прерывистой тета-вспышечной стимуляции, применяемой над левой DLPFC. Клиническое решение о начале ТМС принимается независимо от участия в исследовании.

Тяжесть депрессивных симптомов оценивается на исходном уровне (перед первым сеансом), а также через две недели и через четыре недели лечения с использованием как самоотчетных, так и клинических шкал (HDRS и MADRS, а также BDI). Ответ определяется как снижение симптомов не менее чем на 50%, операционализированное как минимум 50% снижение баллов по соответствующим шкалам. MADRS используется для классификации участников как респондеров и нереспондеров. Кроме того, на исходном уровне собираются социодемографические данные, личностные характеристики (степень сенсационно-ориентированной личности) и история травматизации (CTQ).

Перед началом лечения определяется индивидуальный порог двигательного покоя (rMT) путем стимуляции первичной моторной коры с использованием либо визуального обнаружения двигательных вызванных ответов, либо поверхностной электромиографии. Интенсивность стимуляции для iTBS устанавливается на уровне 120% от индивидуального rMT. В случаях, когда эта интенсивность не переносится, например, из-за боли, интенсивность будет снижена до 80% от индивидуального rMT.

Протокол iTBS состоит из вспышек по три импульса с частотой 50 Гц, повторяющихся с интервалами 200 мс (5 Гц). Каждая серия длится 2 секунды и следует за 8-секундным интервалом между сериями. Один сеанс iTBS имеет общую продолжительность 3 минуты и 9 секунд и включает 600 импульсов. Один сеанс iTBS проводится за день лечения в течение четырехнедельной фазы острой стимуляции. Ускоренные, высокоинтенсивные протоколы или протоколы с несколькими сеансами в день не применяются.

Цель стимуляции, левая DLPFC, локализуется с помощью стандартизированного подхода, основанного на скальпе, с использованием алгоритма BeamF3.

Мультимодальная МРТ проводится в четырех предопределенных временных точках: до начала iTBS (исходный уровень), после 10 сеансов стимуляции (середина лечения), после завершения всех 20 сеансов стимуляции (после лечения) и через три месяца после окончания фазы острой стимуляции. Все сканирования МРТ выполняются на клинических системах МРТ 3 Тесла. Общая продолжительность сканирования за сеанс составляет примерно 60 минут. Внутривенные контрастные вещества не вводятся.

Протокол МРТ включает структурную, диффузионную, перфузионную, релаксометрическую и функциональную МР-визуализацию. Первоначальное сканирование также включает последовательности T2* и FLAIR для обнаружения потенциальных клинически значимых патологий.

Структурная МРТ включает высокоразрешающие T1-взвешенные последовательности для анатомической референции, анализа толщины коры и объемов, а также нейронавигации.

Мультимодальная релаксометрия будет выполнена путем получения 6-эхо PD, MTsat и T1 сканов в сочетании с картированием поля B1. Из этих сканов будут сгенерированы количественные тканевые карты для R1, R2*, PD и MTsat с использованием набора инструментов hMRI.

Диффузионно-взвешенная визуализация (DWI) будет выполнена для характеристики микроструктуры белого вещества и структурной связности. Используемая последовательность состоит из 60 градиентных направлений при b=2000 с/мм², 30 градиентных направлений при b=711 с/мм² и 6 чередующихся объемов b0. Из этих сканов мы сгенерируем как карты микроструктурных параметров с использованием фреймворка NODDI, так и карты диффузионного куртозиса (DKI). Для исследования связности мы применим ограниченную сферическую деконволюцию для генерации трактографии всего мозга. Мы будем использовать распространенные кортикальные парцелляции, такие как атлас Дестриё и многомодальная парцелляция проекта Human Connectome Project (HCP-MMP), для генерации матриц связности. Затем они будут проанализированы с использованием статистики на основе сетей. Кроме того, мы будем напрямую анализировать функции распределения ориентации волокон в подходе на основе фикселей.

Перфузионная визуализация получается с использованием артериальной спиновой маркировки (ASL). Эта неинвазивная техника позволяет количественно оценить региональный церебральный кровоток (CBF) без использования контрастных веществ и оценить изменения церебральной перфузии, связанные с iTBS, в корковых и подкорковых областях. В частности, мы используем многозадержную, кодированную по Адамару 3D псевдо-непрерывную ASL последовательность с изотропным вокселем 3 мм. Эта последовательность также позволяет измерять прогрессию T2 сигнала меченых протонов. Из данных визуализации мы сгенерируем количественные карты CBF и карты времени артериального транзита. Мы также будем использовать моделирование прогрессии T2 сигнала для генерации карт целостности гемато-энцефалического барьера.

Функциональная МРТ приобретается с использованием контраста, зависящего от уровня кислорода в крови (BOLD), в условиях покоя. Участникам дается инструкция оставаться неподвижными, бодрствовать и не выполнять никаких конкретных задач. ФМРТ покоя используется для количественной оценки внутренней функциональной связности в крупномасштабных мозговых сетях, с особым вниманием к префронтально-лимбическим цепям, связности сети пассивного режима работы мозга, динамике сети значимости и фронто-париетальным контрольным сетям. Мы сгенерируем соответствующие тканевые карты, количественно оценивающие степень поточечной корреляции с активностью сети для каждой сети. Дополнительно мы сгенерируем карты региональной однородности (ReHo) и амплитуды низкочастотных флуктуаций (ALFF). Мы также сгенерируем матрицы функционального коннектома, используя парцелляции, аналогичные указанным для подхода DWI.

Этот лонгитюдный мультимодальный подход к визуализации позволяет охарактеризовать нейробиологические траектории в течение острой фазы iTBS и в период наблюдения как между субъектами, так и внутри субъектов. Комбинируя повторные структурные, диффузионные, перфузионные и функциональные МРТ, исследование направлено на выявление нейробиологических сигнатур ответа на iTBS, механизмов действия на уровне сетей и потенциальных предикторов исходов лечения.

Мы планируем включить 100 пациентов. Промежуточный анализ запланирован после включения как минимум 60 пациентов.