Real-World NeuroModulate: Zkoumání neinvazivní mozkové stimulace pro neuropsychiatrické poruchy na TUM

Tato studie zkoumá neurobiologické účinky standardní intermitentní theta burst stimulace (iTBS) aplikované na levý dorzolaterální prefrontální kortex (DLPFC) u pacientů s depresivním syndromem podstupujících rutinní klinickou TMS léčbu. Studie sleduje prospektivní, naturalistický longitudinální design a zaměřuje se na asociaci mezi klinickou změnou vyvolanou iTBS a opakovanými multimodálními měřeními magnetickou rezonancí (MRI). Primárním vědeckým cílem je identifikace zobrazovacích korelátů léčebné odpovědi, stejně jako identifikace biomarkerů, které umožňují časnou predikci léčebné odpovědi a pozdější relaps po iTBS.

Pacienti, kteří mají klinickou indikaci pro TMS jako součást rutinní psychiatrické péče, podstupují akutní léčebný cyklus sestávající z 20 sezení iTBS aplikovaných během čtyř po sobě jdoucích týdnů s pěti sezeními týdně. Léčebný protokol je fixován na standardní intermitentní theta burst stimulaci aplikovanou přes levý DLPFC. Klinické rozhodnutí zahájit TMS je učiněno nezávisle na účasti ve studii.

Závažnost depresivních symptomů je hodnocena na výchozím bodě (před prvním sezením), stejně jako po dvou týdnech a po čtyřech týdnech léčby, pomocí jak sebehodnotících, tak klinicky hodnocených škál (HDRS a MADRS, stejně jako BDI). Odpověď je definována jako alespoň 50% redukce symptomů, operacionalizovaná jako minimálně 50% pokles v odpovídajících skóre škál. MADRS je použit ke klasifikaci účastníků jako respondentů versus nerespondentů. Dále jsou na výchozím bodě shromažďována sociodemografická data, charakteristiky osobnosti (stupeň osobnosti vyhledávající senzace) a anamnéza traumatizace (CTQ).

Před zahájením léčby je individuální klidový motorický práh (rMT) stanoven stimulací primárního motorického kortexu, pomocí vizuální detekce motoricky evokovaných odpovědí nebo povrchové elektromyografie. Stimulační intenzita pro iTBS je nastavena na 120 % individuálního rMT. V případech, kdy tato intenzita není tolerována, např. z důvodu bolesti, bude intenzita snížena na 80 % individuálního rMT.

Protokol iTBS se skládá z výbuchů tří pulzů při 50 Hz opakovaných v intervalech 200 ms (5 Hz). Každý vlak trvá 2 sekundy a je následován 8sekundovým intervalem mezi vlaky. Jedno sezení iTBS má celkovou délku 3 minuty a 9 sekund a zahrnuje 600 pulzů. Jedno jediné sezení iTBS je aplikováno za léčebný den během čtyřtýdenní akutní stimulační fáze. Nejsou aplikovány zrychlené, vysokointenzitní nebo více-sezení-deně protokoly.

Stimulační cíl, levý DLPFC, je lokalizován standardizovaným přístupem založeným na skalpu pomocí algoritmu BeamF3.

Multimodální MRI je pořizováno ve čtyřech předdefinovaných časových bodech: před zahájením iTBS (výchozí bod), po 10 stimulačních sezeních (polovina léčby), po dokončení všech 20 stimulačních sezení (po léčbě) a ve tříměsíčním sledování po skončení akutní stimulační fáze. Všechny MRI skeny jsou prováděny na 3 Tesla klinických MRI systémech. Celková délka skenování na sezení je přibližně 60 minut. Nitrožilní kontrastní látky nejsou podávány.

MRI protokol zahrnuje strukturální, difuzní, perfuzní, relaxometrické a funkční MR zobrazování. Počáteční sken také zahrnuje sekvenci T2* a fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) k detekci potenciálně klinicky relevantních patologií.

Strukturální MRI zahrnuje vysokorozlišovací T1-vážené sekvence pro anatomickou referenci, analýzy kortikální tloušťky a objemu a neuronavigaci.

Multimodální relaxometrie bude provedena pořízením 6-echo proton density (PD), magnetization transfer saturation (MTsat) a T1 skenů, kombinovaných s mapováním B1 pole. Z těchto skenů budou generovány kvantitativní mapy tkání pro R1, R2*, PD a MTsat pomocí hMRI toolboxu.

Difuzně vážené zobrazování (DWI) bude provedeno k charakterizaci mikrostruktury bílé hmoty a strukturální konektivity. Použitá sekvence se skládá z 60 gradientních směrů při b=2000 s/mm², 30 gradientních směrů při b=711 s/mm² a 6 proložených b0 objemů. Z těchto skenů vygenerujeme jak mikrostrukturální parametrické mapy pomocí frameworku Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI), tak difuzní kurtózní zobrazování (DKI). K vyšetření konektivity použijeme constrained spherical dekonvoluci k vygenerování celomozkové traktografie. Použijeme běžně používané kortikální parcelace jako atlas Destrieux a Human Connectome Project Multi-Modal Parcelation (HCP-MMP) k vygenerování konektivitních matic. Ty pak budou analyzovány pomocí statistik založených na sítích. Dále budeme přímo analyzovat funkce distribuce orientace vláken v přístupu založeném na fixelech.

Perfuzní zobrazování je získáno pomocí arterial spin labeling (ASL). Tato neinvazivní technika umožňuje kvantifikaci regionálního cerebrálního průtoku krve (CBF) bez použití kontrastních látek a umožňuje posouzení změn v cerebrální perfuzi souvisejících s iTBS napříč kortikálními a subkortikálními regiony. Konkrétně používáme multi-delay, hadamard-kódovanou 3D pseudo-kontinuální ASL sekvenci s voxelovou velikostí 3 mm izotropní. Tato sekvence dále umožňuje měření progrese T2 signálu značených protonů. Ze zobrazovacích dat vygenerujeme kvantitativní mapy CBF a mapy arteriálního transit času. Dále použijeme modelování progrese T2 signálu k vygenerování map integrity hematoencefalické bariéry.

Funkční MRI je pořizováno pomocí kontrastu závislého na hladině okysličení krve (BOLD) během podmínek klidového stavu. Účastníci jsou instruováni, aby zůstali v klidu, zůstali vzhůru a neprováděli žádný specifický úkol. Funkční MRI v klidovém stavu je použito ke kvantifikaci vnitřní funkční konektivity v rámci rozsáhlých mozkových sítí, se zvláštním zaměřením na prefrontálně-limbické okruhy, konektivitu default mode sítě, dynamiku salience sítě a frontoparietální kontrolní sítě. Vygenerujeme odpovídající mapy tkání kvantifikující stupeň voxelové korelace s aktivitou sítě pro každou síť. Dodatečně vygenerujeme mapy regionální homogenity (ReHo) a amplitudy nízkofrekvenčních fluktuací (ALFF). Dále vygenerujeme matice funkčního konektomu pomocí podobných parcelací, jaké jsou specifikovány pro přístup DWI.

Tento longitudinální multimodální zobrazovací přístup umožňuje mezi-subjektovou a vnitro-subjektovou charakterizaci neurobiologických trajektorií napříč akutní fází iTBS a do období sledování. Kombinací opakovaného strukturálního, difuzního, perfuzního a funkčního MRI si studie klade za cíl identifikovat neurobiologické signatury odpovědi na iTBS, mechanismy působení na úrovni sítě a potenciální prediktory léčebných výsledků.

Plánujeme zařadit 100 pacientů. Mezičlánková analýza je plánována po zařazení alespoň 60 pacientů.