NeuroModulate nel Mondo Reale: Studio della Stimolazione Cerebrale Non Invasiva per i Disturbi Neuropsichiatrici presso TUM

Questo studio indaga gli effetti neurobiologici della stimolazione theta burst intermittente standard (iTBS) applicata alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC) in pazienti con una sindrome depressiva sottoposti a trattamento TMS clinico di routine. Lo studio segue un disegno longitudinale prospettico e naturalistico e si concentra sull'associazione tra il cambiamento clinico indotto da iTBS e ripetute misurazioni di risonanza magnetica (MRI) multimodale. L'obiettivo scientifico primario è l'identificazione di correlati di imaging della risposta al trattamento, nonché l'identificazione di biomarcatori che consentano la previsione precoce della risposta al trattamento e la successiva ricaduta dopo iTBS.

I pazienti che ricevono un'indicazione clinica per TMS come parte dell'assistenza psichiatrica di routine subiscono un ciclo di trattamento acuto consistente in 20 sessioni di iTBS somministrate in quattro settimane consecutive con cinque sessioni a settimana. Il protocollo di trattamento è fissato sulla stimolazione theta burst intermittente standard applicata sulla DLPFC sinistra. La decisione clinica di iniziare il TMS viene presa indipendentemente dalla partecipazione allo studio.

La gravità dei sintomi depressivi viene valutata al basale (prima della prima sessione), nonché dopo due settimane e dopo quattro settimane di trattamento, utilizzando sia scale di autovalutazione che scale valutate dal clinico (HDRS e MADRS, nonché il BDI). La risposta è definita come almeno una riduzione del 50% dei sintomi, operazionalizzata come una diminuzione minima del 50% nei punteggi delle rispettive scale. Il MADRS viene utilizzato per classificare i partecipanti come responder rispetto ai non-responder. Inoltre, al basale vengono raccolti dati sociodemografici, caratteristiche di personalità (grado di personalità alla ricerca di sensazioni) e anamnesi di traumatizzazione (CTQ).

Prima dell'inizio del trattamento, la soglia motoria a riposo individuale (rMT) viene determinata stimolando la corteccia motoria primaria, utilizzando o il rilevamento visivo delle risposte motorie evocate o l'elettromiografia di superficie. L'intensità di stimolazione per iTBS è impostata al 120% della rMT individuale. Nei casi in cui questa intensità non è tollerata, ad esempio a causa del dolore, l'intensità verrà ridotta all'80% della rMT individuale.

Il protocollo iTBS consiste in burst di tre impulsi a 50 Hz ripetuti a intervalli di 200 ms (5 Hz). Ogni treno dura 2 secondi ed è seguito da un intervallo inter-treno di 8 secondi. Una sessione iTBS ha una durata totale di 3 minuti e 9 secondi e comprende 600 impulsi. Una singola sessione iTBS viene somministrata per giorno di trattamento durante la fase di stimolazione acuta di quattro settimane. Non vengono applicati protocolli accelerati, ad alta intensità o con più sessioni al giorno.

Il bersaglio di stimolazione, la DLPFC sinistra, viene localizzato mediante un approccio di localizzazione standardizzato basato sul cuoio capelluto utilizzando l'algoritmo BeamF3.

La MRI multimodale viene acquisita in quattro momenti predefiniti: prima dell'inizio di iTBS (basale), dopo 10 sessioni di stimolazione (metà trattamento), dopo il completamento di tutte le 20 sessioni di stimolazione (post-trattamento) e a un follow-up di tre mesi dopo la fine della fase di stimolazione acuta. Tutte le scansioni MRI vengono eseguite su sistemi MRI clinici da 3 Tesla. La durata totale della scansione per sessione è di circa 60 minuti. Non vengono somministrati agenti di contrasto endovenosi.

Il protocollo MRI include imaging MR strutturale, di diffusione, di perfusione, di rilassometria e funzionale. La scansione iniziale include anche una sequenza T2* e fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) per rilevare potenziali patologie clinicamente rilevanti.

La MRI strutturale comprende sequenze T1-pesate ad alta risoluzione per riferimento anatomico, analisi dello spessore corticale e volumetriche e neuronavigazione.

La rilassometria multimodale verrà eseguita acquisendo scansioni di densità protonica (PD) a 6 echi, saturazione di trasferimento di magnetizzazione (MTsat) e T1, combinate con mappatura del campo B1. Da queste scansioni, verranno generate mappe tissutali quantitative per R1, R2*, PD e MTsat utilizzando il toolbox hMRI.

Verrà eseguita l'imaging pesata in diffusione (DWI) per caratterizzare la microstruttura della sostanza bianca e la connettività strutturale. La sequenza impiegata consiste in 60 direzioni di gradiente a b=2000 s/mm², 30 direzioni di gradiente a b=711 s/mm² e 6 volumi b0 intercalati. Da queste scansioni, genereremo sia mappe di parametri microstrutturali utilizzando il framework Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) sia l'imaging di curtosi di diffusione (DKI). Per indagare la connettività, impiegheremo la deconvoluzione sferica vincolata per generare la tracografia di tutto il cervello. Utilizzeremo parcellazioni corticali comunemente impiegate come l'atlante di Destrieux e la Human Connectome Project Multi-Modal Parcellation (HCP-MMP) per generare matrici di connettività. Queste verranno quindi analizzate utilizzando statistiche basate su rete. Inoltre, analizzeremo direttamente le funzioni di distribuzione dell'orientamento delle fibre in un approccio basato su fixel.

L'imaging di perfusione viene ottenuto utilizzando l'arterial spin labeling (ASL). Questa tecnica non invasiva consente la quantificazione del flusso sanguigno cerebrale regionale (CBF) senza l'uso di agenti di contrasto e permette la valutazione dei cambiamenti nella perfusione cerebrale correlati a iTBS attraverso regioni corticali e sottocorticali. In particolare, stiamo impiegando una sequenza ASL 3D pseudo-continua codificata Hadamard a multi-ritardo con dimensione del voxel di 3 mm isotropica. Questa sequenza consente inoltre di misurare la progressione del segnale T2 dei protoni marcati. Dai dati di imaging, genereremo mappe quantitative del CBF e mappe del tempo di transito arterioso. Utilizzeremo inoltre la modellizzazione della progressione del segnale T2 per generare mappe dell'integrità della barriera emato-encefalica.

La risonanza magnetica funzionale viene acquisita utilizzando il contrasto blood-oxygenation-level-dependent (BOLD) durante condizioni di riposo. Ai partecipanti viene istruito di rimanere fermi, svegli e di non impegnarsi in alcun compito specifico. La fMRI a riposo viene utilizzata per quantificare la connettività funzionale intrinseca all'interno di reti cerebrali su larga scala, con un particolare focus sui circuiti prefrontali-limbici, la connettività della rete di default, la dinamica della rete di salienza e le reti di controllo frontoparietali. Genereremo rispettive mappe tissutali quantificando il grado di correlazione voxel per voxel con l'attività di rete per ogni rete. Inoltre, genereremo mappe di omogeneità regionale (ReHo) e ampiezza delle fluttuazioni a bassa frequenza (ALFF). Genereremo ulteriormente matrici del connettoma funzionale utilizzando parcellazioni simili a quelle specificate per l'approccio DWI.

Questo approccio di imaging multimodale longitudinale consente la caratterizzazione tra soggetti e all'interno del soggetto delle traiettorie neurobiologiche attraverso la fase acuta di iTBS e nel periodo di follow-up. Combinando ripetute MRI strutturali, di diffusione, di perfusione e funzionali, lo studio mira a identificare le firme neurobiologiche della risposta a iTBS, i meccanismi d'azione a livello di rete e i potenziali predittori degli esiti del trattamento.

Pianifichiamo di arruolare 100 pazienti. È pianificata un'analisi intermedia dopo almeno 60 pazienti arruolati.