Real-World NeuroModulate: Onderzoek naar Niet-Invasieve Hersenstimulatie voor Neuropsychiatrische Aandoeningen aan de TUM

Deze studie onderzoekt de neurobiologische effecten van standaard intermitterende theta burst stimulatie (iTBS) toegepast op de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) bij patiënten met een depressief syndroom die een routinematige klinische TMS-behandeling ondergaan. De studie volgt een prospectief, naturalistisch longitudinaal ontwerp en richt zich op de associatie tussen iTBS-geïnduceerde klinische verandering en herhaalde multimodale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) metingen. Het primaire wetenschappelijke doel is de identificatie van beeldvormingscorrelaten van behandelingsrespons, evenals de identificatie van biomarkers die vroege voorspelling van behandelingsrespons en latere terugval na iTBS mogelijk maken.<\/p>

Patiënten die een klinische indicatie voor TMS krijgen als onderdeel van routinematige psychiatrische zorg ondergaan een acute behandelingskuur bestaande uit 20 iTBS-sessies toegediend gedurende vier opeenvolgende weken met vijf sessies per week. Het behandelprotocol is vastgesteld op standaard intermitterende theta burst stimulatie toegepast over de linker DLPFC. De klinische beslissing om TMS te starten wordt onafhankelijk van studieparticipatie genomen.<\/p>

De ernst van depressieve symptomen wordt beoordeeld bij baseline (vóór de eerste sessie), evenals na twee weken en na vier weken behandeling, met gebruik van zowel zelfrapportage als door clinici beoordeelde schalen (HDRS en MADRS, evenals de BDI). Respons wordt gedefinieerd als ten minste een 50% reductie in symptomen, geoperationaliseerd als een minimum 50% afname in de respectievelijke schaalscores. De MADRS wordt gebruikt om deelnemers te classificeren als responders versus non-responders. Daarnaast worden bij baseline sociodemografische gegevens, persoonlijkheidskenmerken (mate van sensatiezoekende persoonlijkheid) en traumatiseringsgeschiedenis (CTQ) verzameld.<\/p>

Vóór de start van de behandeling wordt de individuele rustmotorische drempel (rMT) bepaald door stimulatie van de primaire motorische cortex, met gebruik van visuele detectie van motorisch geëvoceerde responsen of oppervlakte-elektromyografie. De stimulatie-intensiteit voor iTBS wordt ingesteld op 120% van de individuele rMT. In gevallen waar deze intensiteit niet wordt verdragen, bijvoorbeeld vanwege pijn, wordt de intensiteit verlaagd tot 80% van de individuele rMT.<\/p>

Het iTBS-protocol bestaat uit bursts van drie pulsen bij 50 Hz herhaald met tussenpozen van 200 ms (5 Hz). Elke train duurt 2 seconden en wordt gevolgd door een 8-seconden inter-train interval. Eén iTBS-sessie heeft een totale duur van 3 minuten en 9 seconden en omvat 600 pulsen. Eén enkele iTBS-sessie wordt per behandelingsdag toegediend gedurende de vier weken durende acute stimulatiefase. Er worden geen versnelde, hoge-intensiteit of meerdere-sessies-per-dag protocollen toegepast.<\/p>

Het stimulatiedoel, de linker DLPFC, wordt gelokaliseerd door een gestandaardiseerde op de hoofdhuid gebaseerde localisatiebenadering met gebruik van het BeamF3-algoritme.<\/p>

Multimodale MRI wordt verkregen op vier vooraf bepaalde tijdstippen: vóór de start van iTBS (baseline), na 10 stimulatiesessies (mid-behandeling), na voltooiing van alle 20 stimulatiesessies (post-behandeling), en bij een follow-up van drie maanden na het einde van de acute stimulatiefase. Alle MRI-scans worden uitgevoerd op 3 Tesla klinische MRI-systemen. De totale scantijd per sessie is ongeveer 60 minuten. Er worden geen intraveneuze contrastmiddelen toegediend.<\/p>

Het MRI-protocol omvat structurele, diffusie-, perfusie-, relaxometrie- en functionele MR-beeldvorming. De initiële scan omvat ook een T2* en fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) sequentie om potentiële klinisch relevante pathologieën te detecteren.<\/p>

Structurele MRI omvat hoogresolutie T1-gewogen sequenties voor anatomische referentie, corticale dikte en volumetrische analyses, en neuronnavigatie.<\/p>

Multi-modale relaxometrie zal worden uitgevoerd door het verkrijgen van 6-echo protondichtheid (PD), magnetisatieoverdrachtverzadiging (MTsat) en T1 scans, gecombineerd met B1-veld mapping. Uit deze scans zullen kwantitatieve weefselkaarten voor R1, R2*, PD en MTsat worden gegenereerd met behulp van de hMRI toolbox.<\/p>

Diffusie-gewogen beeldvorming (DWI) zal worden uitgevoerd om witte stof microstructuur en structurele connectiviteit te karakteriseren. De gebruikte sequentie bestaat uit 60 gradiëntrichtingen bij b=2000 s/mm², 30 gradiëntrichtingen bij b=711 s/mm² en 6 interleaved b0 volumes. Uit deze scans zullen we zowel microstructuurparameterkaarten genereren met behulp van het Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) raamwerk als diffusie kurtosis beeldvorming (DKI). Om connectiviteit te onderzoeken, zullen we constrained spherical deconvolution gebruiken om whole-brain tractografie te genereren. We zullen veelgebruikte corticale parcelleringen zoals de Destrieux atlas en de Human Connectome Project Multi-Modal Parcellation (HCP-MMP) gebruiken om connectiviteitsmatrices te genereren. Deze zullen vervolgens worden geanalyseerd met behulp van network-based statistics. Bovendien zullen we vezeloriëntatieverdelingsfuncties direct analyseren in een fixel-gebaseerde benadering.<\/p>

Perfusiebeeldvorming wordt verkregen met behulp van arteriële spin labeling (ASL). Deze niet-invasieve techniek maakt kwantificering van regionale cerebrale bloedstroom (CBF) mogelijk zonder gebruik van contrastmiddelen en maakt beoordeling van iTBS-gerelateerde veranderingen in cerebrale perfusie over corticale en subcorticale regio's mogelijk. Specifiek gebruiken we een multi-delay, hadamard-gecodeerde 3D pseudo-continue ASL sequentie met voxelgrootte van 3 mm isotroop. Deze sequentie maakt verder het meten van de T2-signaalprogressie van gelabelde protonen mogelijk. Uit de beeldvormingsgegevens zullen we kwantitatieve CBF-kaarten en arteriële transittijdkaarten genereren. We zullen verder modellering van T2-signaalprogressie gebruiken om bloed-hersenbarrière-integriteitskaarten te genereren.<\/p>

Functionele MRI wordt verkregen met behulp van bloed-zuurstofniveau-afhankelijk (BOLD) contrast tijdens rusttoestandcondities. Deelnemers krijgen de instructie stil te blijven, wakker te blijven en geen specifieke taak uit te voeren. Rusttoestand-fMRI wordt gebruikt om intrinsieke functionele connectiviteit binnen grootschalige hersennetwerken te kwantificeren, met een bijzondere focus op prefrontale-limbische circuits, default mode network connectiviteit, salience network dynamiek en frontopariëtale controle netwerken. We zullen respectievelijke weefselkaarten genereren die de mate van voxelgewijze correlatie met netwerkactiviteit voor elk netwerk kwantificeren. Daarnaast zullen we regionale homogeniteit (ReHo) en amplitude van lage frequentie fluctuaties (ALFF) kaarten genereren. We zullen verder functionele connectoom matrices genereren met vergelijkbare parcelleringen als gespecificeerd voor de DWI-benadering.<\/p>

Deze longitudinale multimodale beeldvormingsbenadering maakt tussen- en binnen-subject karakterisering van neurobiologische trajecten gedurende de acute iTBS-fase en in de follow-upperiode mogelijk. Door herhaalde structurele, diffusie-, perfusie- en functionele MRI te combineren, beoogt de studie neurobiologische handtekeningen van iTBS-respons, werkingsmechanismen op netwerkniveau en potentiële voorspellers van behandelingsuitkomsten te identificeren.<\/p>

We zijn van plan 100 patiënten in te schrijven. Een tussentijdse analyse is gepland na ten minste 60 ingeschreven patiënten.<\/p>