Real-World NeuroModulate: Badanie nieinwazyjnej stymulacji mózgu w zaburzeniach neuropsychiatrycznych na TUM

To badanie analizuje neurobiologiczne efekty standardowej przerywanej theta-burst stymulacji (iTBS) zastosowanej w lewym grzbietowo-bocznym korze przedczołowym (DLPFC) u pacjentów z zespołem depresyjnym poddawanych rutynowemu klinicznemu leczeniu TMS. Badanie ma prospektywny, naturalistyczny, podłużny projekt i koncentruje się na związku między kliniczną zmianą indukowaną przez iTBS a powtarzanymi multimodalnymi pomiarami rezonansu magnetycznego (MRI). Podstawowym celem naukowym jest identyfikacja korelatów obrazowych odpowiedzi na leczenie, a także identyfikacja biomarkerów umożliwiających wczesne przewidywanie odpowiedzi na leczenie i późniejszego nawrotu po iTBS.

Pacjenci, którzy otrzymują kliniczne wskazanie do TMS w ramach rutynowej opieki psychiatrycznej, przechodzą ostry cykl leczenia składający się z 20 sesji iTBS podawanych przez cztery kolejne tygodnie, z pięcioma sesjami tygodniowo. Protokół leczenia jest ustalony na standardową przerywaną theta-burst stymulację stosowaną nad lewym DLPFC. Kliniczna decyzja o rozpoczęciu TMS jest podejmowana niezależnie od udziału w badaniu.

Nasilenie objawów depresyjnych jest oceniane na początku (przed pierwszą sesją), a także po dwóch tygodniach i po czterech tygodniach leczenia, przy użyciu zarówno skal samooceny, jak i ocenianych przez klinicystę (HDRS i MADRS, a także BDI). Odpowiedź na leczenie jest definiowana jako co najmniej 50% redukcja objawów, operacjonalizowana jako minimum 50% spadek w odpowiednich wynikach skal. Skala MADRS jest używana do klasyfikacji uczestników jako odpowiadających versus nieodpowiadających na leczenie. Dodatkowo, dane socjodemograficzne, cechy osobowości (stopień osobowości poszukującej wrażeń) oraz historia traumatycznych doświadczeń (CTQ) są zbierane na początku badania.

Przed rozpoczęciem leczenia, indywidualny spoczynkowy próg ruchowy (rMT) jest określany przez stymulację pierwotnej kory ruchowej, przy użyciu wizualnej detekcji wywołanych odpowiedzi ruchowych lub powierzchniowej elektromiografii. Intensywność stymulacji dla iTBS jest ustawiona na 120% indywidualnego rMT. W przypadkach, gdy ta intensywność nie jest tolerowana, np. z powodu bólu, intensywność zostanie zmniejszona do 80% indywidualnego rMT.

Protokół iTBS składa się z serii trzech impulsów o częstotliwości 50 Hz powtarzanych w odstępach 200 ms (5 Hz). Każda seria trwa 2 sekundy i jest następnie oddzielona 8-sekundowym odstępem między seriami. Jedna sesja iTBS ma całkowity czas trwania 3 minut i 9 sekund i obejmuje 600 impulsów. Jedna pojedyncza sesja iTBS jest podawana na dzień leczenia przez cały czterotygodniowy ostry etap stymulacji. Nie stosuje się przyspieszonych, wysokointensywnych ani wielosesyjnych protokołów dziennych.

Cel stymulacji, lewy DLPFC, jest lokalizowany za pomocą znormalizowanego podejścia opartego na skórze głowy, używając algorytmu BeamF3.

Multimodalny MRI jest wykonywany w czterech predefiniowanych punktach czasowych: przed rozpoczęciem iTBS (początek), po 10 sesjach stymulacji (w połowie leczenia), po zakończeniu wszystkich 20 sesji stymulacji (po leczeniu) oraz w trzymiesięcznej obserwacji po zakończeniu ostrej fazy stymulacji. Wszystkie skany MRI są wykonywane na klinicznych systemach MRI 3 Tesla. Całkowity czas skanowania na sesję wynosi około 60 minut. Nie podaje się dożylnych środków kontrastowych.

Protokół MRI obejmuje strukturalne, dyfuzyjne, perfuzyjne, relaksometryczne i funkcjonalne obrazowanie MR. Początkowy skan obejmuje również sekwencję T2* i fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) do wykrycia potencjalnych klinicznie istotnych patologii.

Strukturalny MRI obejmuje sekwencje T1-zależne o wysokiej rozdzielczości dla odniesienia anatomicznego, analizy grubości kory i objętości, oraz neuronawigacji.

Wielomodalna relaksometria będzie przeprowadzana poprzez akwizycję 6-echowej protonowej gęstości (PD), nasycenia transferu magnetyzacji (MTsat) i skanów T1, połączonych z mapowaniem pola B1. Z tych skanów zostaną wygenerowane ilościowe mapy tkankowe dla R1, R2*, PD i MTsat przy użyciu narzędzia hMRI.

Dyfuzyjne obrazowanie ważone (DWI) będzie przeprowadzane w celu scharakteryzowania mikrostruktury istoty białej i strukturalnej łączności. Stosowana sekwencja składa się z 60 kierunków gradientu przy b=2000 s/mm², 30 kierunków gradientu przy b=711 s/mm² i 6 przeplatanych objętości b0. Z tych skanów wygenerujemy zarówno mikrostrukturalne mapy parametrów przy użyciu frameworku Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI), jak i obrazowanie dyfuzyjnej kurtozy (DKI). Aby zbadać łączność, zastosujemy ograniczoną sferyczną dekonwolucję do generowania traktografii całego mózgu. Użyjemy powszechnie stosowanych parcelacji korowych, takich jak atlas Destrieux i Human Connectome Project Multi-Modal Parcelation (HCP-MMP), do generowania macierzy łączności. Następnie będą one analizowane przy użyciu statystyk opartych na sieciach. Ponadto, bezpośrednio przeanalizujemy funkcje rozkładu orientacji włókien w podejściu opartym na fikselach.

Obrazowanie perfuzji jest uzyskiwane przy użyciu arterial spin labeling (ASL). Ta nieinwazyjna technika umożliwia ilościowe określenie regionalnego przepływu krwi mózgowej (CBF) bez użycia środków kontrastowych i pozwala na ocenę zmian w perfuzji mózgowej związanych z iTBS w obszarach korowych i podkorowych. Konkretnie, stosujemy wieloopóźnieniową, zakodowaną hadamardowo 3D pseudo-ciągłą sekwencję ASL z rozmiarem woksela 3 mm izotropowego. Ta sekwencja dodatkowo umożliwia pomiar progresji sygnału T2 znakowanych protonów. Z danych obrazowych wygenerujemy ilościowe mapy CBF i mapy czasu przejścia tętniczego. Dodatkowo użyjemy modelowania progresji sygnału T2 do generowania map integralności bariery krew-mózg.

Funkcjonalny MRI jest pozyskiwany przy użyciu kontrastu zależnego od poziomu utlenowania krwi (BOLD) w warunkach spoczynkowych. Uczestnicy są instruowani, aby pozostawać nieruchomo, nie zasypiać i nie angażować się w żadne konkretne zadanie. Spoczynkowy fMRI jest używany do ilościowego określenia wewnętrznej łączności funkcjonalnej w ramach dużych sieci mózgowych, ze szczególnym naciskiem na obwody przedczołowo-limbiczne, łączność sieci trybu domyślnego, dynamikę sieci istotności i sieci kontroli czołowo-ciemieniowej. Wygenerujemy odpowiednie mapy tkankowe ilościowo określające stopień korelacji wokselowej z aktywnością sieci dla każdej sieci. Dodatkowo, wygenerujemy mapy regionalnej jednorodności (ReHo) i amplitudy fluktuacji niskiej częstotliwości (ALFF). Ponadto wygenerujemy macierze funkcjonalnego konnektomu przy użyciu podobnych parcelacji jak określono dla podejścia DWI.

To podłużne, multimodalne podejście obrazowe umożliwia charakterystykę neurobiologicznych trajektorii między i wewnątrz podmiotów przez ostry etap iTBS i w okresie obserwacji. Łącząc powtarzane strukturalne, dyfuzyjne, perfuzyjne i funkcjonalne MRI, badanie ma na celu zidentyfikowanie neurobiologicznych sygnatur odpowiedzi na iTBS, mechanizmów działania na poziomie sieci i potencjalnych predyktorów wyników leczenia.

Planujemy włączyć 100 pacjentów. Analiza pośrednia jest planowana po włączeniu co najmniej 60 pacjentów.