Real-World NeuroModulate: Undersøkelse av ikke-invasiv hjerne-stimulering for nevropsykiske lidelser ved TUM

Denne studien undersøker de nevrobiologiske effektene av standard intermitterende theta burst-stimulering (iTBS) påført venstre dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) hos pasienter med et depressivt syndrom som gjennomgår rutinemessig klinisk TMS-behandling. Studien følger et prospektivt, naturalistisk longitudinelt design og fokuserer på sammenhengen mellom iTBS-indusert klinisk endring og gjentatte multimodale magnetresonansavbildnings- (MRI) målinger. Det primære vitenskapelige målet er identifikasjon av avbildningskorrelater til behandlingsrespons, samt identifikasjon av biomarkører som muliggjør tidlig prediksjon av behandlingsrespons og senere tilbakefall etter iTBS.

Pasienter som får en klinisk indikasjon for TMS som del av rutinemessig psykiatrisk behandling, gjennomgår en akutt behandlingsperiode bestående av 20 iTBS-økter administrert over fire påfølgende uker med fem økter per uke. Behandlingsprotokollen er fastsatt til standard intermitterende theta burst-stimulering påført over venstre DLPFC. Den kliniske beslutningen om å starte TMS tas uavhengig av studiedeltakelse.

Alvorlighetsgraden av depressive symptomer vurderes ved baseline (før første økt), samt etter to uker og etter fire uker med behandling, ved bruk av både selvrapporterte og kliniker-vurderte skalaer (HDRS og MADRS, samt BDI). Respons defineres som minst 50 % reduksjon i symptomer, operasjonalisert som minst 50 % nedgang i respektive skårer. MADRS brukes til å klassifisere deltakere som respondenter versus ikke-respondenter. I tillegg samles sosiodemografiske data, personlighetstrekk (grad av sensasjonssøkende personlighet) og historie for traumautsettelse (CTQ) ved baseline.

Før behandlingsstart bestemmes den individuelle hvilemotoriske terskelen (rMT) ved stimulering av den primære motorcortex, ved bruk av enten visuell deteksjon av motorisk evokerte responser eller overflateelektromyografi. Stimuleringsintensiteten for iTBS settes til 120 % av den individuelle rMT. I tilfeller hvor denne intensiteten ikke tolereres, f.eks. på grunn av smerte, vil intensiteten reduseres til 80 % av den individuelle rMT.

iTBS-protokollen består av bursts på tre pulser ved 50 Hz gjentatt med intervaller på 200 ms (5 Hz). Hvert tog varer i 2 sekunder og etterfølges av et 8-sekunders intervall mellom tog. En iTBS-økt har en total varighet på 3 minutter og 9 sekunder og omfatter 600 pulser. En enkelt iTBS-økt leveres per behandlingsdag gjennom den fireukers akutte stimuleringsfasen. Ingen akselererte, høyt intensive eller flerøkt-per-dag protokoller benyttes.

Stimuleringsmålet, venstre DLPFC, lokaliseres ved en standardisert skallebasert lokaliseringsmetode ved bruk av BeamF3-algoritmen.

Multimodal MRI oppnås ved fire forhåndsdefinerte tidspunkter: før start av iTBS (baseline), etter 10 stimuleringsøkter (midt i behandlingen), etter fullføring av alle 20 stimuleringsøkter (etter behandling), og ved en tre-måneders oppfølging etter slutten av den akutte stimuleringsfasen. Alle MRI-skanninger utføres på 3 Tesla kliniske MRI-systemer. Total skanningstid per økt er omtrent 60 minutter. Ingen intravenøse kontrastmidler administreres.

MRI-protokollen inkluderer strukturell, diffusjon, perfusjon, relaxometri og funksjonell MR-avbildning. Den første skanningen inkluderer også en T2* og fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)-sekvens for å påvise potensielle klinisk relevante patologier.

Strukturell MRI omfatter høyoppløselige T1-vektede sekvenser for anatomisk referanse, kortikal tykkelse og volumetriske analyser, og nevronavigasjon.

Multimodal relaxometri vil utføres ved å oppnå 6-ekko proton density (PD), magnetiseringsoverføring metning (MTsat) og T1-skanninger, kombinert med B1-feltkartlegging. Fra disse skanningene vil kvantitative vevskart for R1, R2*, PD og MTsat genereres ved bruk av hMRI-verktøykassen.

Diffusjonsvektet avbildning (DWI) vil utføres for å karakterisere hvit substans mikrostruktur og strukturell tilkobling. Den benyttede sekvensen består av 60 gradientretninger ved b=2000 s/mm², 30 gradientretninger ved b=711 s/mm² og 6 interfolierte b0-volumer. Fra disse skanningene vil vi generere både mikrostrukturelle parameterkart ved bruk av Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI)-rammeverket samt diffusjons kurtosis-avbildning (DKI). For å undersøke tilkobling, vil vi benytte constrained spherical deconvolution for å generere hele-hjernen traktografi. Vi vil bruke vanlig benyttede kortikale inndelinger som Destrieux-atlaset og Human Connectome Project Multi-Modal Parcellation (HCP-MMP) for å generere tilkoblingsmatriser. Disse vil deretter analyseres ved bruk av nettverksbasert statistikk. Videre vil vi direkte analysere fiberorienteringsfordelingsfunksjoner i en fixel-basert tilnærming.

Perfusjonsavbildning oppnås ved bruk av arterial spin labeling (ASL). Denne ikke-invasive teknikken muliggjør kvantifisering av regional cerebral blodstrøm (CBF) uten bruk av kontrastmidler og muliggjør vurdering av iTBS-relaterte endringer i cerebral perfusjon på tvers av kortikale og subkortikale regioner. Spesifikt benytter vi en multi-delay, hadamard-kodet 3D pseudo-kontinuerlig ASL-sekvens med voxelstørrelse på 3 mm isotropisk. Denne sekvensen muliggjør videre måling av T2-signalprogresjonen til merkede protoner. Fra avbildningsdataene vil vi generere kvantitative CBF-kart og arteriell transittidskart. Vi vil videre bruke modellering av T2-signalprogresjon for å generere blod-hjerne-barriere-integritetskart.

Funksjonell MRI oppnås ved bruk av blood-oxygenation-level-dependent (BOLD)-kontrast under hviletilstandsbetingelser. Deltakere instrueres om å forbli i ro, holde seg våkne og ikke engasjere seg i noen spesifikk oppgave. Hviletilstands-fMRI brukes til å kvantifisere iboende funksjonell tilkobling innenfor storskala hjerne-nettverk, med spesielt fokus på prefrontale-limbiske kretsløp, default mode network-tilkobling, salience network-dynamikk og frontoparietale kontrollnettverk. Vi vil generere respektive vevskart som kvantifiserer graden av voxelvis korrelasjon med nettverksaktivitet for hvert nettverk. I tillegg vil vi generere regional homogenitet (ReHo) og amplitude av lavfrekvens fluktuasjoner (ALFF)-kart. Vi vil videre generere funksjonelle connectome-matriser ved bruk av lignende inndelinger som spesifisert for DWI-tilnærmingen.

Denne longitudinelle multimodale avbildningstilnærmingen muliggjør mellom- og innenfor-individ karakterisering av nevrobiologiske trajektorier på tvers av den akutte iTBS-fasen og inn i oppfølgingsperioden. Ved å kombinere gjentatt strukturell, diffusjon, perfusjon og funksjonell MRI, tar studien sikte på å identifisere nevrobiologiske signaturer av iTBS-respons, virkningsmekanismer på nettverksnivå og potensielle prediktorer for behandlingsutfall.

Vi planlegger å inkludere 100 pasienter. En mellomanalyse er planlagt etter minst 60 inkluderte pasienter.