Real-World NeuroModulate: Utforskning av Icke-Invasiv Hjärnstimulering för Neuropsychiatriska Sjukdomar vid TUM

Den här studien undersöker de neurobiologiska effekterna av standard intermitterande theta burst-stimulering (iTBS) applicerad på den vänstra dorsolaterala prefrontala kortexen (DLPFC) hos patienter med ett depressivt syndrom som genomgår rutinmässig klinisk TMS-behandling. Studien följer ett prospektivt, naturalistiskt longitudinellt design och fokuserar på sambandet mellan iTBS-inducerad klinisk förändring och upprepade multimodala magnetresonanstomografi (MRT)-mätningar. Det primära vetenskapliga målet är identifiering av bildkorrelater till behandlingsrespons, samt identifiering av biomarkörer som möjliggör tidig prediktion av behandlingsrespons och senare återfall efter iTBS.

Patienter som får en klinisk indikation för TMS som en del av rutinmässig psykiatrisk vård genomgår en akut behandlingsperiod som består av 20 iTBS-sessioner administrerade under fyra på varandra följande veckor med fem sessioner per vecka. Behandlingsprotokollet är fixerat till standard intermitterande theta burst-stimulering applicerad över den vänstra DLPFC:n. Det kliniska beslutet att inleda TMS fattas oberoende av studie deltagande.

Svårighetsgraden av depressiva symptom bedöms vid baslinje (före den första sessionen), samt efter två veckor och efter fyra veckors behandling, med hjälp av både självrapporterings- och klinikerbedömningsskalor (HDRS och MADRS, samt BDI). Respons definieras som minst 50 % minskning av symptom, operationaliserat som minst 50 % minskning i respektive skalpoäng. MADRS används för att klassificera deltagare som svarande kontra icke-svarande. Dessutom samlas sociodemografiska data, personlighetsdrag (grad av sensation-seeking personlighet) och historia av traumatisering (CTQ) in vid baslinje.

Innan behandlingsstart bestäms den individuella vilomotortröskeln (rMT) genom stimulering av den primära motoriska kortexen, med antingen visuell detektion av motorevokerade responser eller ytelektromyografi. Stimuleringsintensiteten för iTBS sätts till 120 % av den individuella rMT:n. I fall där denna intensitet inte tolereras, t.ex. på grund av smärta, kommer intensiteten att sänkas till 80 % av den individuella rMT:n.

iTBS-protokollet består av burst av tre pulser vid 50 Hz upprepade med intervall på 200 ms (5 Hz). Varje tåg varar i 2 sekunder och följs av ett 8-sekunders inter-tåg-intervall. En iTBS-session har en total varaktighet på 3 minuter och 9 sekunder och omfattar 600 pulser. En enda iTBS-session levereras per behandlingsdag under den fyra veckor långa akuta stimuleringsfasen. Inga accelererade, högintensiva eller flersessioner-per-dag-protokoll tillämpas.

Stimuleringsmålet, den vänstra DLPFC:n, lokaliseras med en standardiserad skalpbaserad lokaliseringsmetod som använder BeamF3-algoritmen.

Multimodal MRT utförs vid fyra fördefinierade tidpunkter: före start av iTBS (baslinje), efter 10 stimuleringssessioner (mitt i behandlingen), efter avslutning av alla 20 stimuleringssessioner (post-behandling), och vid en tre månaders uppföljning efter slutet av den akuta stimuleringsfasen. Alla MRT-undersökningar utförs på 3 Tesla kliniska MRT-system. Den totala skanningsvaraktigheten per session är cirka 60 minuter. Inga intravenösa kontrastmedel administreras.

MRT-protokollet inkluderar strukturell, diffusion, perfusion, relaxometri och funktionell MR-bildtagning. Den initiala skanningen inkluderar också en T2* och fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)-sekvens för att detektera potentiella kliniskt relevanta patologier.

Strukturell MRT omfattar högupplösta T1-viktade sekvenser för anatomisk referens, kortikaltjockleks- och volymanalyser, och neuronavigation.

Multimodal relaxometri kommer att utföras genom att ta 6-eko protondensitet (PD), magnetiseringsöverföringsmättnad (MTsat) och T1-skanningar, kombinerat med B1-fältkartläggning. Från dessa skanningar kommer kvantitativa vävnadskartor för R1, R2*, PD och MTsat att genereras med hjälp av hMRI-verktygslådan.

Diffusion-viktad bildtagning (DWI) kommer att utföras för att karakterisera vit substans-mikrostruktur och strukturell konnektivitet. Den använda sekvensen består av 60 gradientriktningar vid b=2000 s/mm², 30 gradientriktningar vid b=711 s/mm² och 6 interfolierade b0-volymer. Från dessa skanningar kommer vi att generera både mikrostrukturella parameterkartor med hjälp av Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI)-ramverket samt diffusion kurtosis imaging (DKI). För att undersöka konnektivitet kommer vi att använda constrained spherical deconvolution för att generera helhjärna-traktofrafi. Vi kommer att använda vanligt använda kortikala parcelleringssystem såsom Destrieux-atlanten och Human Connectome Project Multi-Modal Parcellation (HCP-MMP) för att generera konnektivitetsmatriser. Dessa kommer sedan att analyseras med hjälp av nätverksbaserad statistik. Dessutom kommer vi att direkt analysera fiberorienteringsfördelningsfunktioner i en fixel-baserad metod.

Perfusionsbildtagning erhålls med hjälp av arteriell spinmärkning (ASL). Denna icke-invasiva teknik möjliggör kvantifiering av regionalt cerebralt blodflöde (CBF) utan användning av kontrastmedel och möjliggör bedömning av iTBS-relaterade förändringar i cerebral perfusion över kortikala och subkortikala regioner. Specifikt använder vi en multi-delay, hadamard-kodad 3D pseudo-kontinuerlig ASL-sekvens med voxelstorlek på 3 mm isotropisk. Denna sekvens möjliggör ytterligare att mäta T2-signalprogressionen hos märkta protoner. Från bilddata kommer vi att generera kvantitativa CBF-kartor och arteriella transittidskartor. Vi kommer vidare att använda modellering av T2-signalprogression för att generera blod-hjärnbarriäritetskartor.

Funktionell MRT erhålls med hjälp av blodsyrenivåberoende (BOLD)-kontrast under vilotillståndsförhållanden. Deltagare instrueras att ligga stilla, hålla sig vakna och inte ägna sig åt någon specifik uppgift. Vilotillstånds-fMRI används för att kvantifiera inneboende funktionell konnektivitet inom storskaliga hjärnnätverk, med särskilt fokus på prefrontala-limibiska kretsar, standardlägesnätverkskonnektivitet, saliensnätverksdynamik och frontoparietala kontrollnätverk. Vi kommer att generera respektive vävnadskartor som kvantifierar graden av voxelvis korrelation med nätverksaktivitet för varje nätverk. Dessutom kommer vi att generera regional homogenitet (ReHo) och amplitud av lågfrekvensfluktuationer (ALFF)-kartor. Vi kommer vidare att generera funktionella konnektomsmatriser med liknande parcelleringssystem som specificerats för DWI-metoden.

Detta longitudinella multimodalbildtagningstillvägagångssätt möjliggör mellan- och inom-subjektskarakterisering av neurobiologiska trajektorier över den akuta iTBS-fasen och in i uppföljningsperioden. Genom att kombinera upprepad strukturell, diffusion, perfusion och funktionell MRT syftar studien till att identifiera neurobiologiska signaturer av iTBS-respons, verkningsmekanismer på nätverksnivå och potentiella prediktorer för behandlingsutfall.

Vi planerar att rekrytera 100 patienter. En interimanalys är planerad efter minst 60 patienter rekryterade.