Real-World NeuroModulate: Untersuchung nicht-invasiver Hirnstimulation bei neuropsychiatrischen Erkrankungen an der TUM

Diese Studie untersucht die neurobiologischen Effekte der standardmäßigen intermittierenden Theta-Burst-Stimulation (iTBS), angewendet auf den linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) bei Patienten mit einem depressiven Syndrom, die eine routinemäßige klinische TMS-Behandlung erhalten. Die Studie folgt einem prospektiven, naturalistischen Längsschnittdesign und konzentriert sich auf den Zusammenhang zwischen iTBS-induzierten klinischen Veränderungen und wiederholten multimodalen Magnetresonanztomographie (MRT)-Messungen. Das primäre wissenschaftliche Ziel ist die Identifizierung von bildgebenden Korrelaten des Therapieansprechens sowie die Identifizierung von Biomarkern, die eine frühe Vorhersage des Therapieansprechens und späterer Rückfälle nach iTBS ermöglichen.

Patienten, die eine klinische Indikation für TMS als Teil der routinemäßigen psychiatrischen Versorgung erhalten, durchlaufen einen akuten Behandlungszyklus bestehend aus 20 iTBS-Sitzungen, die über vier aufeinanderfolgende Wochen mit fünf Sitzungen pro Woche verabreicht werden. Das Behandlungsprotokoll ist auf die standardmäßige intermittierende Theta-Burst-Stimulation über dem linken DLPFC festgelegt. Die klinische Entscheidung, TMS zu initiieren, wird unabhängig von der Studienteilnahme getroffen.

Die Schwere der depressiven Symptome wird zu Studienbeginn (vor der ersten Sitzung), sowie nach zwei Wochen und nach vier Wochen Behandlung sowohl mittels Selbstbericht als auch durch Kliniker bewerteter Skalen (HDRS und MADRS, sowie BDI) erfasst. Ansprechen wird als mindestens 50%ige Reduktion der Symptome definiert, operationalisiert als mindestens 50%ige Abnahme der jeweiligen Skalenwerte. Die MADRS wird verwendet, um Teilnehmer als Responder versus Non-Responder zu klassifizieren. Darüber hinaus werden zu Studienbeginn soziodemografische Daten, Persönlichkeitsmerkmale (Ausprägung der Sensation-Seeking-Persönlichkeit) und die Vorgeschichte von Traumatisierung (CTQ) erhoben.

Vor Behandlungsbeginn wird die individuelle motorische Ruheschwelle (rMT) durch Stimulation des primären motorischen Kortex bestimmt, entweder durch visuelle Detektion motorisch evozierter Reaktionen oder durch Oberflächen-Elektromyographie. Die Stimulationsintensität für iTBS wird auf 120 % der individuellen rMT eingestellt. In Fällen, in denen diese Intensität nicht toleriert wird, z.B. aufgrund von Schmerzen, wird die Intensität auf 80 % der individuellen rMT reduziert.

Das iTBS-Protokoll besteht aus Bursts von drei Pulsen bei 50 Hz, die in Abständen von 200 ms (5 Hz) wiederholt werden. Jede Serie dauert 2 Sekunden und wird von einem 8-Sekunden-Intervall zwischen den Serien gefolgt. Eine iTBS-Sitzung hat eine Gesamtdauer von 3 Minuten und 9 Sekunden und umfasst 600 Pulse. Eine einzelne iTBS-Sitzung wird pro Behandlungstag während der vierwöchigen akuten Stimulationsphase verabreicht. Es werden keine beschleunigten, hochintensiven oder Mehrfachsitzungs-pro-Tag-Protokolle angewendet.

Das Stimulationsziel, der linke DLPFC, wird durch einen standardisierten, skalp-basierten Lokalisierungsansatz unter Verwendung des BeamF3-Algorithmus lokalisiert.

Multimodale MRT wird zu vier vordefinierten Zeitpunkten erfasst: vor Beginn der iTBS (Baseline), nach 10 Stimulationssitzungen (Mid-Treatment), nach Abschluss aller 20 Stimulationssitzungen (Post-Treatment) und bei einer dreimonatigen Nachuntersuchung nach Ende der akuten Stimulationsphase. Alle MRT-Scans werden an 3-Tesla-klinischen MRT-Systemen durchgeführt. Die gesamte Scan-Dauer pro Sitzung beträgt etwa 60 Minuten. Es werden keine intravenösen Kontrastmittel verabreicht.

Das MRT-Protokoll umfasst strukturelle, Diffusions-, Perfusions-, Relaxometrie- und funktionelle MR-Bildgebung. Der initiale Scan beinhaltet auch eine T2*- und Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)-Sequenz, um potenziell klinisch relevante Pathologien zu detektieren.

Strukturelle MRT umfasst hochauflösende T1-gewichtete Sequenzen für anatomische Referenz, Kortikaldicken- und Volumenanalysen sowie Neuronavigation.

Multimodale Relaxometrie wird durchgeführt, indem 6-Echo-Protonendichte (PD), Magnetisierungstransfersättigung (MTsat) und T1-Scans in Kombination mit B1-Feldkartierung erfasst werden. Aus diesen Scans werden quantitative Gewebekarten für R1, R2*, PD und MTsat unter Verwendung der hMRI-Toolbox generiert.

Diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) wird durchgeführt, um die Mikrostruktur der weißen Substanz und die strukturelle Konnektivität zu charakterisieren. Die verwendete Sequenz besteht aus 60 Gradientenrichtungen bei b=2000 s/mm², 30 Gradientenrichtungen bei b=711 s/mm² und 6 verschachtelten b0-Volumen. Aus diesen Scans werden wir sowohl mikrostrukturelle Parameterkarten unter Verwendung des Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI)-Rahmens als auch Diffusions-Kurtosis-Bildgebung (DKI) generieren. Zur Untersuchung der Konnektivität werden wir Constrained Spherical Deconvolution einsetzen, um Ganzhirn-Traktographie zu generieren. Wir werden häufig verwendete kortikale Parzellierungen wie den Destrieux-Atlas und die Human Connectome Project Multi-Modal Parcellation (HCP-MMP) verwenden, um Konnektivitätsmatrizen zu generieren. Diese werden dann mit netzwerkbasierten Statistiken analysiert. Darüber hinaus werden wir Faserorientierungsverteilungsfunktionen direkt in einem fixel-basierten Ansatz analysieren.

Perfusionsbildgebung wird mittels arterieller Spin-Labeling (ASL) erhalten. Diese nicht-invasive Technik ermöglicht die Quantifizierung des regionalen zerebralen Blutflusses (CBF) ohne Verwendung von Kontrastmitteln und ermöglicht die Bewertung von iTBS-bezogenen Veränderungen der zerebralen Perfusion über kortikale und subkortikale Regionen hinweg. Speziell verwenden wir eine Multi-Delay-, Hadamard-codierte 3D-pseudo-kontinuierliche ASL-Sequenz mit einer Voxelgröße von 3 mm isotrop. Diese Sequenz ermöglicht weiterhin die Messung des T2-Signalverlaufs von markierten Protonen. Aus den Bildgebungsdaten werden wir quantitative CBF-Karten und arterielle Transitzeit-Karten generieren. Wir werden weiterhin die Modellierung des T2-Signalverlaufs verwenden, um Karten der Blut-Hirn-Schranken-Integrität zu generieren.

Funktionelle MRT wird unter Verwendung von Blut-Sauerstoff-Level-abhängigem (BOLD)-Kontrast während Ruhezustandsbedingungen erfasst. Den Teilnehmern wird angewiesen, still zu bleiben, wach zu bleiben und keine spezifische Aufgabe auszuführen. Ruhezustands-fMRT wird verwendet, um die intrinsische funktionelle Konnektivität innerhalb großskaliger Hirnnetzwerke zu quantifizieren, mit besonderem Fokus auf präfrontale-limbische Schaltkreise, Konnektivität des Default Mode Network, Dynamik des Salience Network und frontoparietale Kontrollnetzwerke. Wir werden entsprechende Gewebekarten generieren, die den Grad der voxelweisen Korrelation mit der Netzwerkaktivität für jedes Netzwerk quantifizieren. Zusätzlich werden wir regionale Homogenität (ReHo)- und Amplitude der niederfrequenten Fluktuationen (ALFF)-Karten generieren. Wir werden weiterhin funktionelle Connectom-Matrizen unter Verwendung ähnlicher Parzellierungen wie für den DWI-Ansatz spezifiziert generieren.

Dieser longitudinale multimodale Bildgebungsansatz ermöglicht die Charakterisierung neurobiologischer Verläufe zwischen und innerhalb von Probanden über die akute iTBS-Phase hinweg und in die Nachuntersuchungsperiode. Durch die Kombination wiederholter struktureller, Diffusions-, Perfusions- und funktioneller MRT zielt die Studie darauf ab, neurobiologische Signaturen des iTBS-Ansprechens, Wirkmechanismen auf Netzwerkebene und potenzielle Prädiktoren für Behandlungsergebnisse zu identifizieren.

Wir planen, 100 Patienten einzuschließen. Eine Zwischenanalyse ist nach Einschluss von mindestens 60 Patienten geplant.