DMDのアウトカムを評価するための技術を用いた遠隔研究 (TODDLER)

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、男児に影響を及ぼす希少な筋萎縮性疾患であり、進行性の障害と早死を引き起こします。 本研究は、これらの患者の治療における進歩への重要な障壁に直接取り組みます。

DMDは、世界で約10万人の男児出生あたり20人が罹患する希少疾患です。 DMD遺伝子のX連鎖突然変異により、これらの男児は機能性ジストロフィン（基本的な筋タンパク質）を産生できません。 彼らは筋変性と進行性の筋力低下を発症し、思春期には歩行能力を失います。 その後、男児は心肺機能不全を発症し、20代で人工呼吸器が必要になります。 DMDには根治的な治療法はありません。 多職種によるケアは、疾患の進行を遅らせることに焦点を当てています。 4～6歳になると、これらの男児にはステロイド（グルココルチコイド）が投与されます。これは唯一の疾患修飾薬です。 その導入により、中央生存期間は劇的に18年から28年に延長しました。 それにもかかわらず、長期使用は成長、思春期、骨の健康にかなりの有害作用をもたらします。

希少疾患であるにもかかわらず、過去20年間でDMD治療のために80以上の薬剤が開発されてきました。 しかし、規制当局の承認を得た薬剤はわずかであり、ジストロフィンレベルを適切に回復させたり、生活の質を改善した薬剤はありません。 残念ながら、薬剤開発の初期段階から後期段階にかけて高い失敗率があります。 遺子標的療法は効果的な治療の希望をもたらしますが、特定の遺伝子変異を持つ約30%の男児にしか有益ではありません。 最近では、有害作用が少ない次世代ステロイドであるバモロロンも規制当局の承認を得ました。 その安全性と有効性は、4歳以上の患者で実証されています。

現在、早期治療が優先事項です。 患者団体、臨床医、産業界から、より年少の男児で治療を試験する圧力が高まっています。 最近まで、臨床試験には5歳以上の男児のみが含まれており、彼らではすでに筋損傷が始まっています。 疾患の根底にある破壊的プロセスは子宮内で始まり、筋リモデリングと炎症は乳児期に検出可能です。 潜在的な疾患修飾薬による早期治療は、治療結果を一変させる可能性があります。 基本的に、時間は筋肉です。 DMDの男児が5歳より前にステロイドを開始することで利益を得るという証拠がすでにあります。 さらに、無症候性治療が、別の消耗性小児神経筋疾患である脊髄性筋萎縮症の結果を革命的に改善することが示されています。

より年少の小児を治療するには、運動機能と治療効果を確実にモニターできる必要があります。 現在、4歳未満の小児で検証された適切な運動機能測定法はありません。 幼児期は、神経発達と技能獲得が著しい時期です。 したがって、年長児向けに開発・検証された標準テストを単純に使用することはできません。 6分間歩行試験はDMDにおけるゴールドスタンダードです。 それは将来の低下を予測しますが、5歳未満の小児では信頼性が低いです。 ノーススター歩行評価（NSAA）は、理学療法士が実施するDMD特異的な機能尺度であり、立つ、歩く、跳ぶなどの技能を採点します。 良好な信頼性と妥当性があり、臨床実践と試験で日常的に使用されています。 2～5歳の小児向けの改訂版が利用可能ですが、検証されていません。 これらの評価は主観的であり、単一のパフォーマンスを反映するため、意欲、気分、疲労、病気に大きく影響されます。 それらは、見慣れないテスト環境で、小児の注意、理解、協力、最大努力を必要とします。 したがって、より年少の小児、および自閉症スペクトラムや注意欠陥障害（DMD集団の約30%）のある小児は、著しく不利です。 これまで、これらの小児は、データの不要なノイズを制限するために、試験からほとんど除外されてきました。

ウェアラブルデバイスが解決策となる可能性があります。 時計のようなデバイスは、現在、動きを正確に追跡できます。 小児はこれらのデバイスを足首に装着し、通常の活動を続けながら、客観的なデータが数週間にわたって継続的に収集されます。 小児は単一の機会にパフォーマンスを発揮する圧力を受けず、継続的な評価に気づきません。 デバイスは、実世界の歩行能力を受動的かつ正確に捕捉します。

ストライド速度95パーセンタイル（SV95C）は、デバイスデータから計算できるアウトカム指標です。 これは、記録期間中の上位5%の最速歩行の速度、つまり彼らの最大歩行能力を表します。 このアウトカム指標は、4歳以上の小児で徹底的にテストされ、疾患の進行と治療効果に対して信頼性が高く感度が良いです。 欧州医薬品庁（EMA）により、4歳以上の小児のDMD臨床試験における主要エンドポイントとして承認され、試験でますます使用されています。 このアウトカム指標は、年長児向けに設計された標準的な機能評価を完了するのが困難な4歳未満の小児により大きな利益をもたらす可能性があります。

より年少の男児で薬剤を試験する大きな勢いがあります。 初期段階の臨床試験では現在、4歳未満の小児における遺伝子療法の安全性と薬物動態が調査されています。 次の段階は、その有効性を試験することです。 解離性ステロイドであるバモロロンも最近、4歳以上の小児で承認されました。 次のステップは、より年少の集団で試験することです。 これらの有効性試験は、有効なアウトカム指標なしには進めることができません。

TODDLER研究の全体目標は、SV95Cが4歳未満の歩行可能なDMD男児におけるアウトカム指標としての実現可能性、受容性、信頼性を評価することにより、検証することです。 この研究は、治療効果を最大化するための早期治療の試験を促進することにより、DMDの男児の生活を改善するために基本的です。

Syde®デバイス（Sysnav Healthcare）は、SV95Cを測定するために使用されるウェアラブルデバイスです。 12の異なる状態を持つ2,600人以上の参加者を含む70以上の試験で使用されています（Sysnav）。 これまでに2,000,000時間以上のデータが収集されています。 Servais教授（共同リード）は、SV95Cの開発と規制資格取得を主導しました。 それは、4歳以上のDMD小児における確立された機能的アウトカム指標となり、薬剤開発における信頼できるツールとなっています。 SV95Cは、他の神経筋疾患（肢帯型筋ジストロフィー、ミオチューブラー筋症）および神経疾患（パーキンソン病、多発性硬化症）の試験でも使用されています。

SV95Cは、理学療法士が評価する運動機能テストとよく相関し、患者と対照群を容易に識別します（p<0.001）。 研究は、その高い信頼性（連続記録の級内相関係数=0.97）を実証しています。 特に、第2/3相試験では、SV95Cは他の機能評価と比較して変動性が低く、より短い間隔での変化に対する感度が高く、歩行能力の低下をより早期に検出しました。

これらの研究は、より年少の小児での検証の枠組みを提供します。 歩行、成長、行動の成熟に伴う変化により、SV95Cの妥当性と感度は幼児では当然のこととは言えず、調査に値します。

より年少の小児でSV95Cを実施する実現可能性は、ActiLiège Next研究のデータによって支持されています。 これは、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー1型、シャルコー・マリー・トゥース病、中心核筋症、先天性筋ジストロフィー、DMDを含む多くの神経筋疾患の自然歴データを収集する大規模な欧州多施設共同研究です。 2～4歳のDMD患者12名からの予備データは、良好な遵守率を示しており、92.5%が許容時間（>50時間）装着しています。 このデータは、研究の検出力を確保するために不可欠でした。

この研究への参加に関連するリスクは最小限です。 SYDEデバイスは、小児での使用が承認された安全なCEマークデバイスです。 快適性を最大化し、日常活動への干渉を避けるように設計されています。 研究で実施される神経発達および運動評価は小児に安全であり、訓練を受けた小児理学療法士の専門的指導の下で実施されます。

より年少の男児のためのエンドポイントを検証することは、将来の臨床試験の成功可能性を高めることで患者に利益をもたらします。 発達段階に適した、感度が高く、信頼性の高いエンドポイントがなければ、臨床試験は候補療法の利益を特定できません。 機能の遠隔評価として、SV95Cは試験における包括性を促進し、選択バイアスを軽減できます。 それは、試験場から遠くに住む家族や、パフォーマンスベースのテストに協力するには未熟すぎる、または注意が散漫な男児が参加できるようにします。 TODDLER研究は分散型研究デザインを持ち、遠隔機能評価を検証することを目指しており、患者の試験参加負担を軽減する重要な必要性に対処します。 プロトコルの認識される負担は、臨床試験参加を断る最も一般的な理由です。 試験は家族の生活の質に影響を与えます。 対面評価の必要性を減らすことは、移動の負担とパフォーマンスベース評価に伴う圧力を軽減します。 従来の運動アウトカム指標の変動性と感度のため、DMD試験は意味のある結果を示す検出力を提供するために、強力な訪問スケジュールでの数年にわたる追跡調査を必要とします。 SV95Cは、サンプルサイズと追跡期間を減らし、薬剤開発プロセスを加速する可能性があります。