Et fjernstudie, der bruger teknologi til at vurdere resultater ved DMD (TODDLER)

Duchenne muskeldystrofi (DMD) er en sjælden muskelsvindende sygdom, der rammer drenge og forårsager progressiv funktionsnedsættelse og for tidlig død. Vores undersøgelse vil direkte adressere en væsentlig barriere for fremskridt i behandlingen af disse patienter.

DMD er en sjælden sygdom, der globalt rammer ~20 pr. 100.000 levendefødte drenge. På grund af X-bundne mutationer i DMD-genet kan disse drenge ikke producere funktionelt dystrofin, et grundlæggende muskelprotein. De udvikler muskeldegeneration og progressiv svækkelse, hvilket fører til tab af gangfunktion i ungdommen. Drenge udvikler efterfølgende kardiorespiratorisk svigt og har brug for ventilation i deres 20'ere. Der er ingen kur mod DMD. Multidisciplinær pleje er fokuseret på at forsinke sygdomsforløbet. Ved 4-6 års alderen tilbydes disse drenge steroider (glukokortikoider), som er det eneste sygdomsmodificerende lægemiddel. Deres introduktion øgede dramatisk den gennemsnitlige overlevelse fra 18 til 28 år. Ikke desto mindre er langtidsbrug forbundet med betydelige bivirkninger på vækst, pubertet og knoglesundhed.

På trods af at være en sjælden sygdom, er der over de sidste to årtier blevet udviklet over 80 lægemidler til behandling af DMD. Imidlertid har få lægemidler modtaget godkendelse fra reguleringsmyndigheder, og ingen har tilstrækkeligt genskabt dystrofin-niveauer eller forbedret livskvaliteten. Desværre har der været en høj fiaskorate mellem tidligfase og senfase lægemiddeludvikling. Gen-målrettede terapier giver håb om en effektiv behandling, men ville kun gavne ~30% af drenge med specifikke genmutationer. For nylig har Vamorolon, en næste generations steroid med færre bivirkninger, også modtaget reguleringsgodkendelse. Dets sikkerhed og effektivitet er blevet demonstreret hos patienter over fire år gamle.

Tidlig behandling er en prioritet nu. Der er stigende pres fra patientgrupper, klinikere og industrien til at teste behandlinger hos yngre drenge. Indtil for nylig har kliniske forsøg kun inkluderet drenge over fem år, hvor muskelskaden allerede er begyndt. Destruktive processer, der ligger til grund for sygdommen, begynder in utero, og muskelomdannelse og inflammation kan påvises i spædbarnsalderen. Tidligere behandling med potentielle sygdomsmodificerende lægemidler kunne transformere behandlingsresultater. I bund og grund er tid lig med muskel. Der er allerede beviser for, at drenge med DMD drager fordel af at starte steroider tidligere, før femårsalderen. Derudover er det vist, at præ-symptomatisk behandling revolutionerer resultaterne af en anden invalidiserende pædiatrisk neuromuskulær sygdom, spinal muskelatrofi.

For at behandle yngre børn er der behov for at kunne pålideligt overvåge motorfunktion og behandlingseffekter. I øjeblikket er der ingen egnede målinger af motorfunktion valideret hos børn under fire. Toddleralderen er en tid med betydelig neuroudvikling og færdighedsanskaffelse. Derfor er det ikke muligt blot at bruge standardtests udviklet og valideret for ældre børn. 6-minutters gangtesten er guldstandarden i DMD. Den forudsiger fremtidigt forfald, men har lav pålidelighed hos børn under fem. North Star Ambulatory Assessment (NSAA) er en DMD-specifik funktionel skala administreret af fysioterapeuter, der scorer færdigheder som stående, gang, hop. Den har god pålidelighed og validitet og bruges rutinemæssigt i klinisk praksis og forsøg. En revideret version er tilgængelig for børn på 2-5 år, men er ikke blevet valideret. Disse vurderinger er subjektive og afspejler en enkelt præstation, som kan blive stærkt påvirket af motivation, humør, træthed og sygdom. De kræver børns opmærksomhed, forståelse, samarbejde og maksimal indsats i et ukendt testmiljø. Derfor er yngre børn og børn med autisme-spektrum eller opmærksomhedsunderskud (~30% af DMD-befolkningen) betydeligt dårligere stillet. Indtil nu er disse børn for det meste blevet udelukket fra forsøg for at begrænse uønsket støj i dataene.

Bærbare enheder kan indeholde løsningen. Ur-lignende enheder kan nu præcist spore bevægelse. Et barn kan bære disse enheder på deres ankler og fortsætte deres normale aktiviteter, mens objektive data kontinuerligt indsamles over uger. Børn er ikke under pres for at præstere på et enkelt tidspunkt, og de er ikke klar over den kontinuerlige vurdering. Enhederne indfanger passivt og præcist den virkelige verden gangfunktionsevne.

Stride velocity 95th centile (SV95C) er en effektmåling, der kan beregnes fra enhedens data. Den repræsenterer hastigheden af de øverste 5% hurtigste skridt i en optagelsesperiode - deres maksimale gangfunktionsevne. Denne effektmåling er grundigt testet hos børn over fire og er pålidelig og følsom over for sygdomsprogression og behandlingseffekter. Den blev godkendt af European Medicines Agency (EMA) som et primært endepunkt i DMD kliniske forsøg hos børn over fire og bruges i stigende grad i forsøg. Denne effektmåling har større potentiale til at gavne børn under fire, som kæmper med at gennemføre standard funktionelle vurderinger designet for ældre børn.

Der er betydelig momentum for at teste lægemidler hos yngre drenge. Tidligfase kliniske forsøg undersøger nu sikkerheden og farmakokinetikken af genetiske terapier hos børn under fire. Næste trin er at teste deres effektivitet. Vamorolon, en dissociativ steroid, er også for nylig blevet godkendt til børn over fire. Næste skridt er at teste det i yngre kohorter. Disse effektivitetsforsøg kan ikke fortsætte uden gyldige effektmål.

Det overordnede formål med TODDLER-studiet er at validere SV95C som en effektmåling hos ambulante drenge med DMD under fireårsalderen ved at vurdere dets gennemførlighed, acceptabilitet og pålidelighed. Dette studie er grundlæggende for at forbedre livet for drenge med DMD ved at lette forsøg med tidligere behandling for at maksimere terapeutisk gavn.

Syde®-enheden (Sysnav Healthcare) er en bærbar enhed brugt til at måle SV95C. Den er blevet brugt i over 70 forsøg inklusive mere end 2.600 deltagere med 12 forskellige tilstande (Sysnav). Over 2.000.000 timers data er indsamlet til dato. Prof Servais (Joint Lead) ledede udviklingen og reguleringskvalificeringen af SV95C. Det er blevet en etableret funktionel effektmåling hos børn med DMD over fire og et betroet værktøj i lægemiddeludvikling. SV95C bruges også i forsøg med andre neuromuskulære (limb-girdle muskeldystrofier, myotubulære myopatier) og neurologiske sygdomme (Parkinson's, multipel sklerose).

SV95C korrelerer godt med fysioterapeut-vurderede motorfunktionstests og adskiller let patienter fra kontroller (p<0.001). Studier har demonstreret dens høje pålelighed (intraklasse korrelationskoefficient for successive optagelser=0.97). Bemærkelsesværdigt, i et fase 2/3 forsøg, demonstrerede SV95C lav variabilitet og større følsomhed over for ændringer over kortere intervaller end andre funktionelle vurderinger og tidligere detektion af gangfunktionstab.

Disse studier giver en ramme for validering hos yngre børn. På grund af modningsændringer i gang, vækst og adfærd, kan gyldigheden og følsomheden af SV95C ikke antages hos småbørn og fortjener undersøgelse.

Gennemførligheden af at implementere SV95C hos yngre børn understøttes af data fra ActiLiège Next-studiet. Dette er et stort multicentrisk europæisk studie, der indsamler naturhistorie data i mange neuromuskulære lidelser, inklusive Facioscapulohumeral Muskeldystrofi, Myotonisk Dystrofi 1, Charcot-Marie-Tooth, Centronukleær Myopati, Kongenital Muskeldystrofi og DMD. Foreløbige data fra 12 patienter med DMD i alderen 2-4 år viser god compliance, med 92,5% der bærer det i en acceptabel tid (>50 timer). Disse data har været afgørende for at styrke studiet.

Der er minimale risici forbundet med at deltage i dette studie. SYDE-enheden er en sikker CE-mærket enhed godkendt til brug hos børn. Den er designet til at maksimere komfort og undgå enhver interferens med daglige aktiviteter. De neuroudviklingsmæssige og motorvurderinger, der vil blive udført i studiet, er sikre for børn og vil blive udført under ekspertvejledning af uddannede pædiatriske fysioterapeuter.

Validering af endepunkter for yngre drenge vil gavne patienter ved at forbedre sandsynligheden for succes af fremtidige kliniske forsøg. Uden udviklingsmæssigt passende, følsomme, pålidelige endepunkter, vil kliniske forsøg ikke kunne identificere gavnen af kandidat-terapier. Som en fjernvurdering af funktion kan SV95C fremme inklusivitet og mindske udvælgelsesbias i forsøg. Det vil gøre det muligt for familier, der bor langt fra forsøg, eller drenge, der er for umodne eller uopmærksomme til at samarbejde med præstationsbaserede tests, at deltage. TODDLER-studiet har et decentraliseret studiedesign og sigter mod at validere fjernfunktionsvurdering, hvilket adresserer det betydelige behov for at reducere byrden af forsøgsdeltagelse for patienter. Den opfattede byrde af en protokol er den mest almindelige årsag til at afvise klinisk forsøgsdeltagelse. Forsøg påvirker familiens livskvalitet. At reducere behovet for personlige vurderinger vil reducere rejsebyrden og presset omkring præstationsbaserede vurderinger. På grund af variabiliteten og følsomheden af traditionelle motoreffektmål, kræver DMD-forsøg års opfølgning med intense besøgskemaer for at give kraft til at demonstrere meningsfulde resultater. SV95C kunne reducere stikprøvestørrelser og opfølgningsvarighed, hvilket accelererer processen med lægemiddeludvikling.