Дистанционное исследование с использованием технологий для оценки исходов при ДМД (TODDLER)

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это редкое заболевание, вызывающее атрофию мышц, которое поражает мальчиков, приводя к прогрессирующей инвалидности и преждевременной смерти. Наше исследование напрямую устранит значительное препятствие на пути прогресса в лечении этих пациентов.

МДД — это редкое заболевание, которое в мире затрагивает ~20 на 100 000 живорождённых мальчиков. Из-за связанных с X-хромосомой мутаций в гене DMD эти мальчики не могут производить функциональный дистрофин — фундаментальный мышечный белок. У них развивается дегенерация мышц и прогрессирующая слабость, что приводит к потере способности ходить в подростковом возрасте. Впоследствии мальчики развивают кардиореспираторную недостаточность и нуждаются в вентиляции лёгких в возрасте 20 лет. Лекарства от МДД не существует. Мультидисциплинарный уход сосредоточен на замедлении прогрессирования заболевания. В возрасте 4-6 лет этим мальчикам предлагают стероиды (глюкокортикоиды), которые являются единственным модифицирующим болезнь препаратом. Их введение значительно увеличило медианную выживаемость с 18 до 28 лет. Тем не менее, длительное использование связано со значительными побочными эффектами на рост, половое созревание и здоровье костей.

Несмотря на то что это редкое заболевание, за последние два десятилетия было разработано более 80 препаратов для лечения МДД. Однако немногие препараты получили одобрение регулирующих органов, и ни один не смог адекватно восстановить уровень дистрофина или улучшить качество жизни. К сожалению, наблюдается высокий процент неудач между ранней и поздней фазами разработки лекарств. Генно-направленные терапии дают надежду на эффективное лечение, но принесут пользу только ~30% мальчиков с определёнными генными мутациями. Недавно Ваморолон, стероид нового поколения с меньшими побочными эффектами, также получил регуляторное одобрение. Его безопасность и эффективность были продемонстрированы у пациентов старше четырёх лет.

Раннее лечение сейчас является приоритетом. Растёт давление со стороны пациентских групп, клиницистов и индустрии, чтобы тестировать лечение на младших мальчиках. До недавнего времени клинические испытания включали только мальчиков старше пяти лет, у которых повреждение мышц уже началось. Деструктивные процессы, лежащие в основе заболевания, начинаются внутриутробно, а ремоделирование мышц и воспаление обнаруживаются в младенчестве. Более раннее лечение потенциальными модифицирующими болезнь препаратами может изменить результаты лечения. По сути, время — это мышцы. Уже есть доказательства, что мальчики с МДД получают пользу от начала приёма стероидов раньше, до пятилетнего возраста. Кроме того, пресимптоматическое лечение, как было показано, революционизировало исходы другого изнурительного педиатрического нервно-мышечного заболевания — спинальной мышечной атрофии.

Для лечения детей младшего возраста необходимо уметь надёжно контролировать двигательную функцию и эффекты лечения. В настоящее время нет подходящих измерений двигательной функции, валидированных у детей младше четырёх лет. Ранний детский возраст — это время значительного нейроразвития и приобретения навыков. Поэтому невозможно просто использовать стандартные тесты, разработанные и валидированные для детей старшего возраста. 6-минутный тест ходьбы является золотым стандартом при МДД. Он предсказывает будущее ухудшение, но имеет низкую надёжность у детей младше пяти лет. Северная звезда амбулаторной оценки (NSAA) — это специфическая для МДД функциональная шкала, проводимая физиотерапевтами, оценивающая такие навыки, как стояние, ходьба, прыжки. Она имеет хорошую надёжность и валидность и регулярно используется в клинической практике и испытаниях. Доступна пересмотренная версия для детей 2-5 лет, но она не валидирована. Эти оценки субъективны и отражают единичное выполнение, на которое могут сильно повлиять мотивация, настроение, усталость и болезнь. Они требуют внимания, понимания, сотрудничества и максимальных усилий детей в незнакомой тестовой среде. Поэтому дети младшего возраста и дети с расстройством аутистического спектра или синдромом дефицита внимания (~30% популяции МДД) находятся в значительном невыгодном положении. До сих пор эти дети в основном исключались из испытаний, чтобы ограничить нежелательный шум в данных.

Носимые устройства могут стать решением. Устройства, похожие на часы, теперь могут точно отслеживать движение. Ребёнок может носить эти устройства на лодыжках и продолжать свои обычные занятия, в то время как объективные данные непрерывно собираются в течение недель. Дети не испытывают давления, чтобы показать результат в единичный момент, и они не осознают непрерывную оценку. Устройства пассивно и точно фиксируют реальную амбулаторную способность.

95-й процентиль скорости шага (SV95C) — это показатель исхода, который можно рассчитать из данных устройства. Он представляет скорость 5% самых быстрых шагов за период записи — их максимальную амбулаторную способность. Этот показатель исхода был тщательно протестирован у детей старше четырёх лет, он надёжен и чувствителен к прогрессированию заболевания и эффектам лечения. Он был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в качестве первичной конечной точки в клинических испытаниях МДД у детей старше четырёх лет и всё чаще используется в испытаниях. Этот показатель исхода имеет больший потенциал для пользы детям младше четырёх лет, которым трудно выполнять стандартные функциональные оценки, разработанные для детей старшего возраста.

Существует значительный импульс для тестирования препаратов на младших мальчиках. Ранние клинические испытания сейчас исследуют безопасность и фармакокинетику генетических терапий у детей младше четырёх лет. Следующий этап — тестирование их эффективности. Ваморолон, диссоциативный стероид, также недавно был одобрен для детей старше четырёх лет. Следующий шаг — тестирование его на младших когортах. Эти испытания эффективности не могут продолжаться без валидных показателей исхода.

Главная цель исследования TODDLER — валидировать SV95C как показатель исхода у амбулаторных мальчиков с МДД младше четырёх лет, оценив его выполнимость, приемлемость и надёжность. Это исследование является фундаментальным для улучшения жизни мальчиков с МДД, облегчая испытания более раннего лечения для максимизации терапевтической пользы.

Устройство Syde® (Sysnav Healthcare) — это носимый прибор, используемый для измерения SV95C. Оно использовалось в более чем 70 испытаниях, включая более 2 600 участников с 12 различными состояниями (Sysnav). На сегодняшний день собрано более 2 000 000 часов данных. Проф. Серве (совместный руководитель) возглавлял разработку и регуляторную квалификацию SV95C. Он стал установленным функциональным показателем исхода у детей с МДД старше четырёх лет и доверенным инструментом в разработке лекарств. SV95C также используется в испытаниях других нервно-мышечных (поясно-конечностные мышечные дистрофии, миотубулярные миопатии) и неврологических заболеваний (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз).

SV95C хорошо коррелирует с тестами двигательной функции, оцениваемыми физиотерапевтами, и легко отличает пациентов от контрольной группы (p<0,001). Исследования продемонстрировали его высокую надёжность (коэффициент внутриклассовой корреляции последовательных записей=0,97). Примечательно, что в испытании фазы 2/3 SV95C показал низкую вариабельность и большую чувствительность к изменениям за более короткие промежутки времени по сравнению с другими функциональными оценками, а также более раннее обнаружение ухудшения амбулаторной способности.

Эти исследования предоставляют основу для валидации у детей младшего возраста. Из-за созревательных изменений в походке, росте и поведении валидность и чувствительность SV95C нельзя предполагать у детей раннего возраста, и они заслуживают исследования.

Выполнимость внедрения SV95C у детей младшего возраста подтверждается данными исследования ActiLiège Next. Это крупное многоцентровое европейское исследование, собирающее данные естественного течения многих нервно-мышечных расстройств, включая лице-лопаточно-плечевую мышечную дистрофию, миотоническую дистрофию 1 типа, болезнь Шарко-Мари-Тута, центронуклеарную миопатию, врождённую мышечную дистрофию и МДД. Предварительные данные от 12 пациентов с МДД в возрасте 2-4 лет показывают хорошую приверженность: 92,5% носили его приемлемое время (>50 часов). Эти данные были необходимы для расчёта мощности исследования.

Участие в этом исследовании сопряжено с минимальными рисками. Устройство SYDE — это безопасное устройство с маркировкой CE, одобренное для использования у детей. Оно разработано для максимального комфорта и избегания любого вмешательства в повседневную деятельность. Нейроразвивающие и двигательные оценки, которые будут проводиться в исследовании, безопасны для детей и будут выполняться под экспертным руководством обученных детских физиотерапевтов.

Валидация конечных точек для младших мальчиков принесёт пользу пациентам, улучшив вероятность успеха будущих клинических испытаний. Без соответствующих развитию, чувствительных, надёжных конечных точек клинические испытания не смогут выявить пользу кандидатных терапий. Как дистанционная оценка функции, SV95C может способствовать инклюзивности и смягчать селекционную предвзятость в испытаниях. Это позволит семьям, живущим далеко от мест испытаний, или мальчикам, которые слишком незрелы или невнимательны для сотрудничества с тестами, основанными на выполнении, участвовать. Исследование TODDLER имеет децентрализованный дизайн и направлено на валидацию дистанционной функциональной оценки, удовлетворяя значительную потребность в снижении бремени участия в испытаниях для пациентов. Воспринимаемое бремя протокола — самая частая причина отказа от участия в клинических испытаниях. Испытания влияют на качество жизни семьи. Сокращение необходимости очных оценок уменьшит бремя поездок и давление, связанное с оценками, основанными на выполнении. Из-за вариабельности и чувствительности традиционных двигательных показателей исхода, испытания МДД требуют лет наблюдения с интенсивным графиком визитов, чтобы обеспечить мощность для демонстрации значимых исходов. SV95C может сократить размеры выборки и продолжительность наблюдения, ускоряя процесс разработки лекарств.