Un estudio remoto utilizando tecnología para evaluar los resultados en DMD (TODDLER)

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad rara de desgaste muscular que afecta a los niños, causando discapacidad progresiva y muerte prematura. Nuestro estudio abordará directamente una barrera significativa para el progreso en el tratamiento de estos pacientes.

La DMD es una enfermedad rara que afecta globalmente a ~20 por cada 100.000 nacimientos masculinos vivos. Debido a mutaciones ligadas al cromosoma X en el gen DMD, estos niños no pueden producir distrofina funcional, una proteína muscular fundamental. Desarrollan degeneración muscular y debilidad progresiva, lo que conduce a la pérdida de la ambulación en la adolescencia. Posteriormente, los niños desarrollan insuficiencia cardiorrespiratoria y necesitan ventilación en sus 20 años. No hay cura para la DMD. La atención multidisciplinaria se centra en retrasar la progresión de la enfermedad. A los 4-6 años, a estos niños se les ofrecen esteroides (glucocorticoides), que son el único fármaco modificador de la enfermedad. Su introducción aumentó drásticamente la mediana de supervivencia de 18 a 28 años. Sin embargo, el uso a largo plazo se asocia con efectos adversos considerables sobre el crecimiento, la pubertad y la salud ósea.

A pesar de ser una enfermedad rara, en las últimas dos décadas se han desarrollado más de 80 fármacos para el tratamiento de la DMD. Sin embargo, pocos fármacos han recibido la aprobación de las agencias reguladoras, y ninguno ha restaurado adecuadamente los niveles de distrofina o mejorado la calidad de vida. Desafortunadamente, ha habido una alta tasa de fracaso entre el desarrollo de fármacos en fases tempranas y tardías. Las terapias dirigidas a genes ofrecen esperanza de un tratamiento eficaz, pero solo beneficiarían a ~30% de los niños con mutaciones genéticas específicas. Recientemente, Vamorolone, un esteroide de próxima generación con menos efectos adversos, también ha recibido aprobación regulatoria. Su seguridad y eficacia han sido demostradas en pacientes mayores de cuatro años.

El tratamiento temprano es una prioridad ahora. Existe una presión creciente de grupos de pacientes, clínicos e industria para probar tratamientos en niños más pequeños. Hasta hace poco, los ensayos clínicos solo incluían niños mayores de cinco años, en quienes el daño muscular ya había comenzado. Los procesos destructivos subyacentes a la enfermedad comienzan en el útero y la remodelación muscular y la inflamación son detectables en la infancia. Un tratamiento más temprano con fármacos modificadores de la enfermedad potenciales podría transformar los resultados del tratamiento. Esencialmente, el tiempo es músculo. Ya hay evidencia de que los niños con DMD se benefician al comenzar los esteroides más temprano, antes de los cinco años. Además, se ha demostrado que el tratamiento presintomático revoluciona los resultados de otra enfermedad neuromuscular pediátrica debilitante, la atrofia muscular espinal.

Para tratar a niños más pequeños, es necesario poder monitorizar de manera fiable la función motora y los efectos del tratamiento. Actualmente, no existen medidas adecuadas de función motora validadas en niños menores de cuatro años. La primera infancia es un período de neurodesarrollo y adquisición de habilidades significativas. Por lo tanto, no es posible simplemente usar pruebas estándar desarrolladas y validadas para niños mayores. La prueba de caminata de 6 minutos es el estándar de oro en DMD. Predice el deterioro futuro pero tiene baja fiabilidad en niños menores de cinco años. La Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA) es una escala funcional específica para DMD administrada por fisioterapeutas, que puntúa habilidades como estar de pie, caminar, saltar. Tiene buena fiabilidad y validez y se usa rutinariamente en la práctica clínica y ensayos. Existe una versión revisada para niños de 2-5 años pero no ha sido validada. Estas evaluaciones son subjetivas y reflejan un solo desempeño, que puede verse muy influenciado por la motivación, el estado de ánimo, el cansancio y la enfermedad. Requieren la atención, comprensión, cooperación y esfuerzo máximo de los niños en un entorno de prueba desconocido. Por lo tanto, los niños más pequeños, y los niños con trastorno del espectro autista o déficit de atención (~30% de la población con DMD) están significativamente en desventaja. Hasta ahora, estos niños han sido en su mayoría excluidos de los ensayos para limitar ruido no deseado en los datos.

Los dispositivos portátiles pueden ser la solución. Dispositivos tipo reloj ahora pueden rastrear el movimiento con precisión. Un niño puede usar estos dispositivos en sus tobillos y continuar sus actividades normales mientras se recopilan datos objetivos continuamente durante semanas. Los niños no están bajo presión para desempeñarse en una sola ocasión, y no son conscientes de la evaluación continua. Los dispositivos capturan de manera pasiva y precisa la capacidad ambulatoria en el mundo real.

El percentil 95 de velocidad de zancada (SV95C) es una medida de resultado que puede calcularse a partir de los datos del dispositivo. Representa la velocidad del 5% superior de los pasos más rápidos durante un período de grabación: su máxima capacidad ambulatoria. Esta medida de resultado ha sido probada exhaustivamente en niños mayores de cuatro años y es fiable y sensible a la progresión de la enfermedad y los efectos del tratamiento. Fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como un criterio de valoración principal en ensayos clínicos de DMD en niños mayores de cuatro años y se usa cada vez más en ensayos. Esta medida de resultado tiene un mayor potencial para beneficiar a niños menores de cuatro años, que tienen dificultades para completar evaluaciones funcionales estándar diseñadas para niños mayores.

Existe un impulso significativo para probar fármacos en niños más pequeños. Los ensayos clínicos en fases tempranas están investigando ahora la seguridad y farmacocinética de terapias genéticas en niños menores de cuatro años. La siguiente etapa es probar su eficacia. Vamorolone, un esteroide disociativo, también ha sido aprobado recientemente para niños mayores de cuatro años. El siguiente paso es probarlo en cohortes más jóvenes. Estos ensayos de eficacia no pueden proceder sin medidas de resultado válidas.

El objetivo general del estudio TODDLER es validar SV95C como una medida de resultado en niños ambulatorios con DMD menores de cuatro años, evaluando su viabilidad, aceptabilidad y fiabilidad. Este estudio es fundamental para mejorar la vida de los niños con DMD, facilitando ensayos de tratamiento más temprano para maximizar el beneficio terapéutico.

El dispositivo Syde® (Sysnav Healthcare) es un dispositivo portátil utilizado para medir SV95C. Se ha utilizado en más de 70 ensayos que incluyen a más de 2.600 participantes con 12 condiciones diferentes (Sysnav). Hasta la fecha, se han recopilado más de 2.000.000 horas de datos. El Prof. Servais (Líder Conjunto) lideró el desarrollo y la calificación regulatoria de SV95C. Se ha convertido en una medida de resultado funcional establecida en niños con DMD mayores de cuatro años y una herramienta confiable en el desarrollo de fármacos. SV95C también se usa en ensayos de otras enfermedades neuromusculares (distrofias musculares de cinturas, miopatías centronucleares) y neurológicas (Parkinson, esclerosis múltiple).

SV95C se correlaciona bien con las pruebas de función motora evaluadas por fisioterapeutas y discrimina fácilmente a pacientes de controles (p<0.001). Los estudios han demostrado su alta fiabilidad (coeficiente de correlación intraclase de grabaciones sucesivas=0.97). Notablemente, en un ensayo de fase 2/3, SV95C demostró baja variabilidad y mayor sensibilidad al cambio en intervalos más cortos que otras evaluaciones funcionales, y detección más temprana del deterioro ambulatorio.

Estos estudios proporcionan un marco para la validación en niños más pequeños. Debido a cambios madurativos en la marcha, crecimiento y comportamiento, la validez y sensibilidad de SV95C no pueden asumirse en niños pequeños y merecen investigación.

La viabilidad de implementar SV95C en niños más pequeños está respaldada por datos del estudio ActiLiège Next. Este es un gran estudio multicéntrico europeo que recopila datos de historia natural en muchos trastornos neuromusculares, incluyendo Distrofia Muscular Facioescapulohumeral, Distrofia Miotónica 1, Charcot-Marie-Tooth, Miopatía Centronuclear, Distrofia Muscular Congénita y DMD. Datos preliminares de 12 pacientes con DMD de 2-4 años muestran buena adherencia, con un 92.5% usándolo durante un tiempo aceptable (>50 horas). Estos datos han sido esenciales para dimensionar el estudio.

Hay riesgos mínimos involucrados en participar en este estudio. El dispositivo SYDE es un dispositivo seguro marcado CE aprobado para uso en niños. Ha sido diseñado para maximizar la comodidad y evitar cualquier interferencia con las actividades diarias. Las evaluaciones del neurodesarrollo y motoras que se realizarán en el estudio son seguras en niños y se realizarán bajo la guía experta de fisioterapeutas pediátricos capacitados.

Validar criterios de valoración para niños más pequeños beneficiará a los pacientes mejorando la probabilidad de éxito de futuros ensayos clínicos. Sin criterios de valoración apropiados para el desarrollo, sensibles y fiables, los ensayos clínicos no podrán identificar el beneficio de las terapias candidatas. Como una evaluación remota de la función, SV95C puede promover la inclusividad y mitigar el sesgo de selección en los ensayos. Permitirá que familias que viven lejos de los ensayos o niños que son demasiado inmaduros o inatentos para cooperar con pruebas basadas en el desempeño puedan participar. El estudio TODDLER tiene un diseño de estudio descentralizado y tiene como objetivo validar la evaluación funcional remota, abordando la necesidad significativa de reducir la carga de la participación en ensayos para los pacientes. La carga percibida de un protocolo es la razón más común para rechazar la participación en ensayos clínicos. Los ensayos impactan la calidad de vida familiar. Reducir la necesidad de evaluaciones en persona reducirá la carga de viaje y la presión alrededor de las evaluaciones basadas en el desempeño. Debido a la variabilidad y sensibilidad de las medidas de resultado motor tradicionales, los ensayos de DMD requieren años de seguimiento con horarios de visitas intensos para tener poder estadístico para demostrar resultados significativos. SV95C podría reducir los tamaños de muestra y la duración del seguimiento, acelerando el proceso de desarrollo de fármacos.