Een afstandsonderzoek met behulp van technologie om resultaten bij DMD te beoordelen (TODDLER)

Duchenne spierdystrofie (DMD) is een zeldzame spierziekte die jongens treft en leidt tot progressieve invaliditeit en vroegtijdig overlijden. Onze studie zal een belangrijke belemmering voor vooruitgang in de behandeling van deze patiënten direct aanpakken.

DMD is een zeldzame ziekte die wereldwijd ongeveer 20 per 100.000 levendgeboren mannelijke kinderen treft. Door X-gebonden mutaties in het DMD-gen kunnen deze jongens geen functioneel dystrofine produceren, een fundamenteel spiereiwit. Ze ontwikkelen spierdegeneratie en progressieve zwakte, wat leidt tot verlies van het vermogen om te lopen in de adolescentie. Jongens ontwikkelen vervolgens cardiorespiratoire insufficiëntie en hebben beademing nodig in hun jaren twintig. Er is geen genezing voor DMD. Multidisciplinaire zorg is gericht op het vertragen van de ziekteprogressie. Op 4-6 jarige leeftijd krijgen deze jongens steroïden (glucocorticoïden) aangeboden, wat de enige ziekte-modificerende medicatie is. Hun introductie verhoogde de mediane overleving dramatisch van 18 naar 28 jaar. Desondanks is langdurig gebruik geassocieerd met aanzienlijke bijwerkingen op groei, puberteit en botgezondheid.

Ondanks dat het een zeldzame ziekte is, zijn er de afgelopen twee decennia meer dan 80 medicijnen ontwikkeld voor de behandeling van DMD. Echter, weinig medicijnen hebben goedkeuring gekregen van regelgevende instanties, en geen enkele heeft dystrofineniveaus adequaat hersteld of de kwaliteit van leven verbeterd. Helaas is er een hoog faalpercentage geweest tussen vroege-fase en late-fase geneesmiddelenontwikkeling. Gen-gerichte therapieën bieden hoop op een effectieve behandeling, maar zouden slechts ~30% van de jongens met specifieke genmutaties ten goede komen. Onlangs heeft Vamorolone, een nieuwe generatie steroïde met minder bijwerkingen, ook regelgevende goedkeuring gekregen. De veiligheid en werkzaamheid zijn aangetoond bij patiënten ouder dan vier jaar.

Vroege behandeling is nu een prioriteit. Er is toenemende druk van patiëntengroepen, clinici en de industrie om behandelingen bij jongere jongens te testen. Tot voor kort hebben klinische onderzoeken alleen jongens ouder dan vijf jaar opgenomen, bij wie spierschade al is begonnen. Destructieve processen die ten grondslag liggen aan de ziekte beginnen in utero, en spierremodellering en ontsteking zijn detecteerbaar in de kindertijd. Eerdere behandeling met potentiële ziekte-modificerende medicijnen kan de behandelresultaten transformeren. In essentie is tijd spier. Er is al bewijs dat jongens met DMD baat hebben bij het eerder starten van steroïden, vóór de leeftijd van vijf jaar. Bovendien is aangetoond dat presymptomatische behandeling de uitkomsten van een andere slopende pediatrische neuromusculaire ziekte, spinale spieratrofie, revolutionair verbetert.

Om jongere kinderen te behandelen, is het nodig om motorische functie en behandelingseffecten betrouwbaar te kunnen monitoren. Momenteel zijn er geen geschikte meetmethoden voor motorische functie gevalideerd bij kinderen onder de vier jaar. De peutertijd is een periode van significante neuroontwikkeling en vaardigheidsverwerving. Daarom is het niet mogelijk om simpelweg standaardtests te gebruiken die zijn ontwikkeld en gevalideerd voor oudere kinderen. De 6-minuten wandeltest is de gouden standaard in DMD. Het voorspelt toekomstige achteruitgang, maar heeft een lage betrouwbaarheid bij kinderen onder de vijf jaar. De North Star Ambulatory Assessment (NSAA) is een DMD-specifieke functionele schaal die wordt afgenomen door fysiotherapeuten, waarbij vaardigheden zoals staan, lopen, hinkelen worden gescoord. Het heeft goede betrouwbaarheid en validiteit en wordt routinematig gebruikt in de klinische praktijk en onderzoeken. Een herziene versie is beschikbaar voor kinderen van 2-5 jaar, maar is niet gevalideerd. Deze beoordelingen zijn subjectief en weerspiegelen een enkele prestatie, die sterk kan worden beïnvloed door motivatie, stemming, vermoeidheid en ziekte. Ze vereisen aandacht, begrip, samenwerking en maximale inspanning van kinderen in een onbekende testomgeving. Daarom zijn jongere kinderen, en kinderen met een autismespectrumstoornis of aandachtstekortstoornis (~30% van de DMD-populatie) aanzienlijk in het nadeel. Tot nu toe zijn deze kinderen grotendeels uitgesloten van onderzoeken om ongewenste ruis in de data te beperken.

Draagbare apparaten kunnen de oplossing bieden. Horloge-achtige apparaten kunnen nu beweging precies volgen. Een kind kan deze apparaten om zijn enkels dragen en zijn normale activiteiten voortzetten terwijl objectieve data continu over weken wordt verzameld. Kinderen staan niet onder druk om op een enkel moment te presteren, en ze zijn zich niet bewust van de continue beoordeling. De apparaten vangen real-world loopvermogen passief en nauwkeurig op.

Stride velocity 95th centile (SV95C) is een uitkomstmaat die kan worden berekend uit de apparaatdata. Het vertegenwoordigt de snelheid van de bovenste 5% snelste stappen tijdens een opnameperiode - hun maximale loopvermogen. Deze uitkomstmaat is grondig getest bij kinderen ouder dan vier jaar en is betrouwbaar en gevoelig voor ziekteprogressie en behandelingseffecten. Het werd goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) als primair eindpunt in DMD klinische onderzoeken bij kinderen ouder dan vier jaar en wordt steeds vaker gebruikt in onderzoeken. Deze uitkomstmaat heeft meer potentieel om kinderen onder de vier jaar ten goede te komen, die moeite hebben met het voltooien van standaard functionele beoordelingen die zijn ontworpen voor oudere kinderen.

Er is significant momentum om medicijnen bij jongere jongens te testen. Vroege-fase klinische onderzoeken onderzoeken nu de veiligheid en farmacokinetiek van genetische therapieën bij kinderen onder de vier jaar. De volgende fase is om hun werkzaamheid te testen. Vamorolone, een dissociatieve steroïde, is ook recent goedgekeurd voor kinderen ouder dan vier jaar. De volgende stap is om het in jongere cohorten te testen. Deze werkzaamheidsonderzoeken kunnen niet doorgaan zonder valide uitkomstmaten.

Het overkoepelende doel van de TODDLER-studie is om SV95C te valideren als een uitkomstmaat bij ambulante jongens met DMD onder de leeftijd van vier jaar, door de haalbaarheid, acceptabiliteit en betrouwbaarheid ervan te beoordelen. Deze studie is fundamenteel voor het verbeteren van de levens van jongens met DMD, door onderzoeken naar eerdere behandeling mogelijk te maken om therapeutisch voordeel te maximaliseren.

Het Syde®-apparaat (Sysnav Healthcare) is een draagbaar apparaat dat wordt gebruikt om SV95C te meten. Het is gebruikt in meer dan 70 onderzoeken met meer dan 2.600 deelnemers met 12 verschillende aandoeningen (Sysnav). Tot op heden zijn er meer dan 2.000.000 uur aan data verzameld. Prof. Servais (Joint Lead) leidde de ontwikkeling en regelgevende kwalificatie van SV95C. Het is een gevestigde functionele uitkomstmaat geworden bij kinderen met DMD ouder dan vier jaar en een vertrouwd instrument in geneesmiddelenontwikkeling. SV95C wordt ook gebruikt in onderzoeken naar andere neuromusculaire (limb-girdle spierdystrofieën, myotubulaire myopathieën) en neurologische ziekten (Parkinson, multiple sclerose).

SV95C correleert goed met door fysiotherapeuten beoordeelde motorische functietests en onderscheidt patiënten gemakkelijk van controles (p<0.001). Studies hebben de hoge betrouwbaarheid aangetoond (intraclass correlatiecoëfficiënt van opeenvolgende opnames=0.97). Opgemerkt moet worden dat in een fase 2/3-onderzoek SV95C lage variabiliteit en grotere gevoeligheid voor verandering over kortere intervallen liet zien dan andere functionele beoordelingen, en eerdere detectie van loopachteruitgang.

Deze studies bieden een kader voor validatie bij jongere kinderen. Vanwege maturatieveranderingen in gang, groei en gedrag, kunnen de validiteit en gevoeligheid van SV95C niet worden aangenomen bij peuters en verdienen ze onderzoek.

De haalbaarheid van het implementeren van SV95C bij jongere kinderen wordt ondersteund door data uit de ActiLiège Next-studie. Dit is een groot multicentrisch Europees onderzoek dat natural history data verzamelt bij veel neuromusculaire aandoeningen, waaronder Facioscapulohumerale spierdystrofie, Myotone dystrofie type 1, Charcot-Marie-Tooth, Centronucleaire myopathie, Congenitale spierdystrofie en DMD. Voorlopige data van 12 patiënten met DMD van 2-4 jaar laat goede naleving zien, waarbij 92.5% het gedurende een acceptabele tijd (>50 uur) droeg. Deze data is essentieel geweest voor de powerberekening van de studie.

Er zijn minimale risico's verbonden aan deelname aan dit onderzoek. Het SYDE-apparaat is een veilig CE-gemarkeerd apparaat dat is goedgekeurd voor gebruik bij kinderen. Het is ontworpen om comfort te maximaliseren en elke interferentie met dagelijkse activiteiten te vermijden. De neurodevelopmentele en motorische beoordelingen die in het onderzoek zullen worden uitgevoerd, zijn veilig bij kinderen en zullen worden uitgevoerd onder deskundige begeleiding van getrainde kinderfysiotherapeuten.

Het valideren van eindpunten voor jongere jongens zal patiënten ten goede komen door de kans op succes van toekomstige klinische onderzoeken te verbeteren. Zonder ontwikkelingsgeschikte, gevoelige, betrouwbare eindpunten zullen klinische onderzoeken er niet in slagen het voordeel van kandidaattherapieën te identificeren. Als een afstandsbeoordeling van functie kan SV95C inclusiviteit bevorderen en selectiebias in onderzoeken verminderen. Het zal gezinnen die ver van onderzoeken wonen of jongens die te onvolwassen of onoplettend zijn om samen te werken met prestatiegerichte tests in staat stellen deel te nemen. De TODDLER-studie heeft een gedecentraliseerd onderzoeksdesign en heeft tot doel afstandsfunctionele beoordeling te valideren, waardoor wordt voorzien in de significante behoefte om de last van onderzoeksdeelname voor patiënten te verminderen. De ervaren last van een protocol is de meest voorkomende reden voor het afwijzen van klinische onderzoeksdeelname. Onderzoeken hebben impact op de kwaliteit van leven van het gezin. Het verminderen van de behoefte aan persoonlijke beoordelingen zal de reislast en druk rond prestatiegerichte beoordelingen verminderen. Vanwege de variabiliteit en gevoeligheid van traditionele motorische uitkomstmaten vereisen DMD-onderzoeken jaren van follow-up met intensieve bezoekschema's om voldoende power te hebben om zinvolle uitkomsten aan te tonen. SV95C zou steekproefgroottes en follow-upduur kunnen verminderen, waardoor het proces van geneesmiddelenontwikkeling wordt versneld.