Etäopiskelu, jossa käytetään teknologiaa DMD:n tulosten arvioimiseen (TODDLER)

Duchennen lihasdystrofia (DMD) on harvinainen lihaskatoa aiheuttava sairaus, joka vaikuttaa poikiin, aiheuttaen etenevää vammautumista ja ennenaikaista kuolemaa. Tutkimuksemme käsittelee suoraan merkittävää esteettä näiden potilaiden hoidon edistymiselle.

DMD on harvinainen sairaus, joka maailmanlaajuisesti vaikuttaa noin 20:een 100 000 elävänä syntyneestä pojasta. DMD-geenin X-kromosomiin liittyvien mutaatioiden vuoksi nämä pojat eivät pysty tuottamaan toiminnallista dystrofiinia, peruslihasproteiinia. Heille kehittyy lihasten rappeutuminen ja etenevä heikkous, mikä johtaa kävelykynnyksen menetykseen nuoruusiässä. Pojat saavat myöhemmin kardiorespiratorisen vajaatoiminnan ja tarvitsevat hengityskoneen 20-vuotiaana. DMD:lle ei ole parannuskeinoa. Moniammatillinen hoito keskittyy sairauden etenemisen hidastamiseen. 4–6-vuotiaille pojille tarjotaan steroideja (glukokortikoideja), jotka ovat ainoa sairauden kulkuun vaikuttava lääke. Niiden käyttöönotto lisäsi dramaattisesti keskimääräistä elinikää 18:sta 28 vuoteen. Siitä huolimatta pitkäaikainen käyttö liittyy huomattaviin haittavaikutuksiin kasvuun, murrosikään ja luun terveyteen.

Huolimatta harvinaisuudestaan, viimeisen kahden vuosikymmenen aikana on kehitetty yli 80 lääkettä DMD:n hoitoon. Kuitenkin vain harvat lääkkeet ovat saaneet hyväksynnän sääntelyviranomaisilta, eikä yksikään ole riittävästi palauttanut dystrofiinitasoja tai parantanut elämänlaatua. Valitettavasti varhaisen ja myöhäisen vaiheen lääkekehityksen välillä on ollut korkea epäonnistumisprosentti. Geenikohteiset terapiat tarjoavat toivoa tehokkaasta hoidosta, mutta hyödyttäisivät vain noin 30 % pojista, joilla on tiettyjä geenimutaatioita. Äskettäin Vamorolone, seuraavan sukupolven steroideihin kuuluva lääke, jolla on vähemmän haittavaikutuksia, on myös saanut sääntelyhyväksynnän. Sen turvallisuus ja tehokkuus on osoitettu yli neljän vuoden ikäisillä potilailla.

Varhainen hoito on nyt etusijalla. Potilasryhmät, kliinikot ja teollisuus painostavat yhä enemmän testaamaan hoitoja nuoremmissa pojissa. Viime aikoihin asti kliiniset tutkimukset ovat sisältäneet vain yli viiden vuoden ikäisiä poikia, joilla lihasvauriot ovat jo alkaneet. Sairauden alla olevat tuhoavat prosessit alkavat kohdussa, ja lihasten uudelleenmuodostuminen ja tulehdus voidaan havaita imeväisiässä. Varhaisempi hoito mahdollisilla sairauden kulkuun vaikuttavilla lääkkeillä voisi muuttaa hoitotuloksia. Periaatteessa aika on lihasta. On jo näyttöä siitä, että DMD-potilaat hyötyvät steroidien aloittamisesta aikaisemmin, ennen viiden ikävuotta. Lisäksi oireettomana annettu hoito on osoittautunut mullistavaksi toisen heikentävän lasten hermo-lihas-sairauden, selkäydinkanavan lihasatrofian, hoidon tuloksissa.

Nuorempien lasten hoidossa on kyettävä luotettavasti seuraamaan motorista toimintaa ja hoidon vaikutuksia. Tällä hetkellä ei ole sopivia motorisen toiminnan mittareita, jotka olisi validoitu alle neljän vuoden ikäisille lapsille. Taaperoiässä tapahtuu merkittävää hermoston kehitystä ja taitojen hankkimista. Siksi ei ole mahdollista yksinkertaisesti käyttää vanhemmille lapsille kehitettyjä ja validoituja standarditestejä. 6 minuutin kävelytestin on DMD:n kultainen standardi. Se ennustaa tulevaa heikkenemistä, mutta sen luotettavuus alle viiden vuoden ikäisillä lapsilla on alhainen. North Star Ambulatory Assessment (NSAA) on DMD-spesifinen toiminnallinen asteikko, jonka fysioterapeutit suorittavat, pisteyttäen taitoja kuten seisominen, käveleminen, hyppely. Sillä on hyvä luotettavuus ja validiteetti, ja sitä käytetään säännöllisesti kliinisessä käytännössä ja tutkimuksissa. Uudistettu versio on saatavilla 2–5-vuotiaille lapsille, mutta sitä ei ole validoitu. Nämä arvioinnit ovat subjektiivisia ja heijastavat yhtä suoritusta, johon motivaatio, mieliala, väsymys ja sairaus voivat vaikuttaa voimakkaasti. Ne vaativat lasten huomiota, ymmärrystä, yhteistyötä ja maksimaalista ponnistelua tuntemattomassa testiympäristössä. Siksi nuoremmat lapset ja autismikirjon tai tarkkaavaisuushäiriön omaavat lapset (noin 30 % DMD-väestöstä) ovat merkittävästi huonommassa asemassa. Tähän asti nämä lapset on useimmiten jätetty pois tutkimuksista rajoittaakseen ei-toivottua kohinaa datassa.

Kannettavat laitteet saattavat tarjota ratkaisun. Kellonkaltaiset laitteet voivat nyt tarkasti seurata liikettä. Lapsi voi käyttää näitä laitteita nilkoissaan ja jatkaa normaaleja toimintojaan, kun objektiivista dataa kerätään jatkuvasti viikkojen ajan. Lapsilla ei ole paineita suoriutua yksittäisestä tilaisuudesta, ja he eivät ole tietoisia jatkuvasta arvioinnista. Laitteet tallentavat passiivisesti ja tarkasti todellisen maailman kävelykuntoa.

Askelennopeuden 95. prosenttiili (SV95C) on tulosmittari, joka voidaan laskea laitetiedoista. Se edustaa nopeutta 5 % nopeimmista askeleista tallennusjakson aikana - heidän maksimaalista kävelykuntoaan. Tämä tulosmittari on perusteellisesti testattu yli neljän vuoden ikäisillä lapsilla ja on luotettava sekä herkkä sairauden etenemiselle ja hoidon vaikutuksille. Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi sen ensisijaiseksi päätepisteeksi DMD-kliinisissä tutkimuksissa yli neljän vuoden ikäisillä lapsilla, ja sitä käytetään yhä enemmän tutkimuksissa. Tällä tulosmittarilla on suurempi potentiaali hyödyttää alle neljän vuoden ikäisiä lapsia, joilla on vaikeuksia suorittaa vanhemmille lapsille suunniteltuja standarditoiminnallisia arviointeja.

On merkittävää vauhtia testata lääkkeitä nuoremmissa pojissa. Varhaisen vaiheen kliiniset tutkimukset tutkivat nyt geneettisten terapioiden turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa alle neljän vuoden ikäisillä lapsilla. Seuraava vaihe on testata niiden tehoa. Vamorolone, dissosiatiivinen steroidi, on myös äskettäin hyväksytty yli neljän vuoden ikäisille lapsille. Seuraava askel on testata sitä nuoremmissa kohorteissa. Nämä tehoa koskevat tutkimukset eivät voi edetä ilman päteviä tulosmittareita.

TODDLER-tutkimuksen yleinen tavoite on validoida SV95C tulosmittariksi DMD-potilaana oleville alle neljän vuoden ikäisille käveleville pojille arvioimalla sen toteutettavuutta, hyväksyttävyyttä ja luotettavuutta. Tämä tutkimus on perustavanlaatuinen DMD-potilaana olevien poikien elämän parantamisessa, mahdollistamalla varhaisemman hoidon tutkimuksia terapeuttisen hyödyn maksimoimiseksi.

Syde®-laite (Sysnav Healthcare) on kannettava laite, jota käytetään SV95C:n mittaamiseen. Sitä on käytetty yli 70 tutkimuksessa, mukaan lukien yli 2 600 osallistujaa 12 eri sairaudesta (Sysnav). Yli 2 000 000 tuntia dataa on kerätty tähän mennessä. Prof. Servais (yhteispäävastuullinen) johti SV95C:n kehitystä ja sääntelykvalifiointia. Siitä on tullut vakiintunut toiminnallinen tulosmittari yli neljän vuoden ikäisillä DMD-potilailla ja luotettu työkalu lääkekehityksessä. SV95C:ta käytetään myös muiden hermo-lihas-sairauksien (vyötärölihasdystrofiat, myotubulaariset myopatiat) ja neurologisten sairauksien (Parkinsonin tauti, MS-tauti) tutkimuksissa.

SV95C korreloi hyvin fysioterapeuttien arvioimien motoristen toimintatestien kanssa ja erottaa helposti potilaat kontrolliryhmistä (p<0.001). Tutkimukset ovat osoittaneet sen korkean luotettavuuden (peräkkäisten tallenteiden luokkien välinen korrelaatiokerroin=0.97). Erityisesti vaiheen 2/3 tutkimuksessa SV95C osoitti alhaista vaihtelua ja suurempaa herkkyyttä muutokselle lyhyemmillä aikaväleillä kuin muut toiminnalliset arvioinnit, sekä aiemman havaitsemisen kävelykynnyksen heikkenemisestä.

Nämä tutkimukset tarjoavat viitekehyksen validointiin nuoremmissa lapsissa. Kävelyn, kasvun ja käyttäytymisen kypsymisvaihteluiden vuoksi SV95C:n validiteettia ja herkkyyttä ei voida olettaa taaperoiässä, ja se ansaitsee tutkimusta.

SV95C:n toteuttamisen toteutettavuus nuoremmissa lapsissa on tuettu ActiLiège Next -tutkimuksen datalla. Tämä on suuri eurooppalainen monikeskustutkimus, joka kerää luonnollista historiaa monissa hermo-lihas-sairauksissa, mukaan lukien Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy, Myotonic Dystrophy 1, Charcot-Marie-Tooth, Centronuclear Myopathy, Congenital Muscular Dystrophy ja DMD. Alustavat tiedot 12:sta 2–4-vuotiaasta DMD-potilaasta osoittavat hyvää noudattamista, 92,5 % käytti sitä hyväksyttävän ajan (>50 tuntia). Tämä data on ollut olennainen tutkimuksen tehon määrittämisessä.

Tähän tutkimukseen osallistumiseen liittyy vähäisiä riskejä. SYDE-laite on turvallinen CE-merkity laite, hyväksytty käytettäväksi lapsilla. Se on suunniteltu maksimoimaan mukavuus ja välttämään häiriöt päivittäisissä toiminnoissa. Tutkimuksessa suoritettavat neurokehitykselliset ja motoriset arvioinnit ovat turvallisia lapsille, ja ne suoritetaan koulutettujen lastenfysioterapeuttien asiantuntijaohjauksessa.

Nuoremmille pojille tarkoitettujen päätepisteiden validointi hyödyttää potilaita parantamalla tulevien kliinisten tutkimusten onnistumisen todennäköisyyttä. Ilman kehityksellisesti sopivia, herkkiä, luotettavia päätepisteitä kliiniset tutkimukset eivät pysty tunnistamaan ehdokkaiden terapioiden hyötyä. Etäarviointina toiminnasta SV95C voi edistää osallisuutta ja lieventää valintavääristymää tutkimuksissa. Se mahdollistaa perheiden, jotka asuvat kaukana tutkimuksista, tai poikien, jotka ovat liian kypsymättömiä tai tarkkaamattomia yhteistyöhön suoritusperusteisten testien kanssa, osallistumisen. TODDLER-tutkimuksella on hajautettu tutkimussuunnittelu, ja sen tavoitteena on validoida etätoiminnallinen arviointi, käsitellen merkittävää tarvetta vähentää tutkimukseen osallistumisen taakkaa potilaille. Protokollan koettu taakka on yleisin syy kieltäytyä kliinisestä tutkimusosallistumisesta. Tutkimukset vaikuttavat perheen elämänlaatuun. Kasvokkain tapahtuvien arviointien tarpeen vähentäminen vähentää matkustamisen taakkaa ja suoritusperusteisten arviointien ympärillä olevaa painetta. Perinteisten motoristen tulosmittareiden vaihtelun ja herkkyyden vuoksi DMD-tutkimukset vaativat vuosia seurantaa intensiivisillä vierailuaikatauluilla saadakseen tehoa osoittaakseen merkityksellisiä tuloksia. SV95C voisi vähentää otoskokoja ja seurannan kestoa, nopeuttaen lääkekehitysprosessia.