Um Estudo Remoto Usando Tecnologia para Avaliar Resultados na DMD (TODDLER)

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença rara de desgaste muscular que afeta rapazes, causando incapacidade progressiva e morte prematura. O nosso estudo irá abordar diretamente uma barreira significativa ao progresso no tratamento destes pacientes.

A DMD é uma doença rara que afeta globalmente ~20 em cada 100.000 nascimentos masculinos vivos. Devido a mutações ligadas ao X no gene DMD, estes rapazes não conseguem produzir distrofina funcional, uma proteína muscular fundamental. Eles desenvolvem degeneração muscular e fraqueza progressiva, o que leva à perda da deambulação na adolescência. Posteriormente, os rapazes desenvolvem insuficiência cardiorrespiratória e necessitam de ventilação nos seus 20 anos. Não existe cura para a DMD. Os cuidados multidisciplinares focam-se em atrasar a progressão da doença. Aos 4-6 anos, estes rapazes são oferecidos esteroides (glicocorticoides), que são o único medicamento modificador da doença. A sua introdução aumentou dramaticamente a sobrevivência mediana de 18 para 28 anos. No entanto, o uso a longo prazo está associado a efeitos adversos consideráveis no crescimento, puberdade e saúde óssea.

Apesar de ser uma doença rara, nas últimas duas décadas foram desenvolvidos mais de 80 medicamentos para o tratamento da DMD. No entanto, poucos medicamentos receberam aprovação das agências reguladoras, e nenhum restaurou adequadamente os níveis de distrofina ou melhorou a qualidade de vida. Infelizmente, tem havido uma elevada taxa de falha entre o desenvolvimento de medicamentos em fase inicial e fase tardia. As terapias genéticas direcionadas oferecem esperança de um tratamento eficaz, mas beneficiariam apenas ~30% dos rapazes com mutações genéticas específicas. Recentemente, o Vamorolone, um esteroide de nova geração com menos efeitos adversos, também recebeu aprovação regulamentar. A sua segurança e eficácia foram demonstradas em pacientes com mais de quatro anos.

O tratamento precoce é agora uma prioridade. Existe uma pressão crescente de grupos de pacientes, clínicos e indústria para testar tratamentos em rapazes mais jovens. Até recentemente, os ensaios clínicos incluíam apenas rapazes com mais de cinco anos, nos quais os danos musculares já tinham começado. Os processos destrutivos subjacentes à doença começam in utero, e a remodelação muscular e inflamação são detetáveis na infância. Um tratamento mais precoce com potenciais medicamentos modificadores da doença poderia transformar os resultados do tratamento. Essencialmente, o tempo é músculo. Já existem evidências de que rapazes com DMD beneficiam de iniciar esteroides mais cedo, antes dos cinco anos. Além disso, o tratamento pré-sintomático demonstrou revolucionar os resultados de outra doença neuromuscular pediátrica debilitante, a atrofia muscular espinhal.

Para tratar crianças mais jovens, é necessário poder monitorizar de forma fiável a função motora e os efeitos do tratamento. Atualmente, não existem medidas adequadas de função motora validadas em crianças com menos de quatro anos. A primeira infância é um período de significativo neurodesenvolvimento e aquisição de competências. Portanto, não é possível simplesmente usar testes padrão desenvolvidos e validados para crianças mais velhas. O teste da marcha de 6 minutos é o padrão-ouro na DMD. Ele prevê o declínio futuro, mas tem baixa fiabilidade em crianças com menos de cinco anos. A Avaliação Ambulatória North Star (NSAA) é uma escala funcional específica para DMD administrada por fisioterapeutas, pontuando competências como ficar de pé, caminhar, saltar. Tem boa fiabilidade e validade e é rotineiramente usada na prática clínica e em ensaios. Uma versão revista está disponível para crianças dos 2-5 anos, mas não foi validada. Estas avaliações são subjetivas e refletem um único desempenho, que pode ser fortemente influenciado pela motivação, humor, cansaço e doença. Exigem a atenção, compreensão, cooperação e esforço máximo das crianças num ambiente de teste desconhecido. Portanto, crianças mais jovens, e crianças com perturbação do espetro do autismo ou défice de atenção (~30% da população com DMD) são significativamente prejudicadas. Até agora, estas crianças têm sido maioritariamente excluídas de ensaios para limitar ruído indesejado nos dados.

Dispositivos vestíveis podem conter a solução. Dispositivos semelhantes a relógios podem agora rastrear o movimento com precisão. Uma criança pode usar estes dispositivos nos tornozelos e continuar as suas atividades normais enquanto dados objetivos são continuamente recolhidos ao longo de semanas. As crianças não estão sob pressão para desempenhar numa única ocasião, e não estão cientes da avaliação contínua. Os dispositivos capturam passiva e precisamente a capacidade ambulatorial do mundo real.

O percentil 95 da velocidade do passo (SV95C) é uma medida de resultado que pode ser calculada a partir dos dados do dispositivo. Representa a velocidade dos 5% passos mais rápidos durante um período de gravação - a sua capacidade ambulatorial máxima. Esta medida de resultado foi amplamente testada em crianças com mais de quatro anos e é fiável e sensível à progressão da doença e aos efeitos do tratamento. Foi aprovada pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) como um endpoint primário em ensaios clínicos de DMD em crianças com mais de quatro anos e é cada vez mais usada em ensaios. Esta medida de resultado tem maior potencial para beneficiar crianças com menos de quatro anos, que têm dificuldade em completar avaliações funcionais padrão concebidas para crianças mais velhas.

Existe um impulso significativo para testar medicamentos em rapazes mais jovens. Ensaios clínicos de fase inicial estão agora a investigar a segurança e farmacocinética de terapias genéticas em crianças com menos de quatro anos. A próxima etapa é testar a sua eficácia. O Vamorolone, um esteroide dissociativo, também foi recentemente aprovado para crianças com mais de quatro anos. O próximo passo é testá-lo em coortes mais jovens. Estes ensaios de eficácia não podem prosseguir sem medidas de resultado válidas.

O objetivo principal do estudo TODDLER é validar o SV95C como uma medida de resultado em rapazes ambulatórios com DMD com menos de quatro anos, avaliando a sua exequibilidade, aceitabilidade e fiabilidade. Este estudo é fundamental para melhorar a vida dos rapazes com DMD, facilitando ensaios de tratamento mais precoce para maximizar o benefício terapêutico.

O dispositivo Syde® (Sysnav Healthcare) é um dispositivo vestível usado para medir o SV95C. Foi usado em mais de 70 ensaios, incluindo mais de 2.600 participantes com 12 condições diferentes (Sysnav). Mais de 2.000.000 horas de dados foram recolhidas até à data. O Prof. Servais (Coordenador Conjunto) liderou o desenvolvimento e qualificação regulatória do SV95C. Tornou-se uma medida de resultado funcional estabelecida em crianças com DMD com mais de quatro anos e uma ferramenta confiável no desenvolvimento de medicamentos. O SV95C também é usado em ensaios de outras doenças neuromusculares (distrofias musculares do cinturão, miopatias miotubulares) e neurológicas (Parkinson, esclerose múltipla).

O SV95C correlaciona-se bem com testes de função motora avaliados por fisioterapeutas e discrimina facilmente pacientes de controlos (p<0.001). Estudos demonstraram a sua elevada fiabilidade (coeficiente de correlação intraclasse de gravações sucessivas=0.97). Notavelmente, num ensaio de fase 2/3, o SV95C demonstrou baixa variabilidade e maior sensibilidade à mudança em intervalos mais curtos do que outras avaliações funcionais, e deteção mais precoce do declínio ambulatorial.

Estes estudos fornecem um quadro para validação em crianças mais jovens. Devido a mudanças maturacionais na marcha, crescimento e comportamento, a validade e sensibilidade do SV95C não podem ser assumidas em crianças pequenas e merecem investigação.

A exequibilidade de implementar o SV95C em crianças mais jovens é apoiada por dados do estudo ActiLiège Next. Este é um grande estudo multicêntrico europeu que recolhe dados de história natural em muitas doenças neuromusculares, incluindo Distrofia Muscular Facioescapuloumeral, Distrofia Miotónica 1, Charcot-Marie-Tooth, Miopatia Centronuclear, Distrofia Muscular Congénita e DMD. Dados preliminares de 12 pacientes com DMD com idades entre 2-4 anos mostram boa adesão, com 92.5% a usá-lo por um tempo aceitável (>50 horas). Estes dados foram essenciais para dimensionar o estudo.

Existem riscos mínimos envolvidos na participação neste estudo. O dispositivo SYDE é um dispositivo seguro com marcação CE aprovado para uso em crianças. Foi concebido para maximizar o conforto e evitar qualquer interferência com as atividades diárias. As avaliações neurodesenvolvimentais e motoras que serão realizadas no estudo são seguras em crianças e serão realizadas sob a orientação especializada de fisioterapeutas pediátricos treinados.

Validar endpoints para rapazes mais jovens beneficiará os pacientes, melhorando a probabilidade de sucesso de futuros ensaios clínicos. Sem endpoints apropriados ao desenvolvimento, sensíveis e fiáveis, os ensaios clínicos falharão em identificar o benefício de terapias candidatas. Como uma avaliação remota da função, o SV95C pode promover a inclusividade e mitigar o viés de seleção em ensaios. Permitirá que famílias que vivem longe de ensaios ou rapazes que são demasiado imaturos ou desatentos para cooperar com testes baseados em desempenho possam participar. O estudo TODDLER tem um desenho de estudo descentralizado e visa validar a avaliação funcional remota, abordando a necessidade significativa de reduzir o fardo da participação em ensaios nos pacientes. O fardo percebido de um protocolo é a razão mais comum para recusar a participação em ensaios clínicos. Os ensaios impactam a qualidade de vida da família. Reduzir a necessidade de avaliações presenciais reduzirá o fardo das viagens e a pressão em torno de avaliações baseadas em desempenho. Devido à variabilidade e sensibilidade das medidas de resultado motor tradicionais, os ensaios de DMD requerem anos de seguimento com agendas de visitas intensas para fornecer poder para demonstrar resultados significativos. O SV95C poderia reduzir os tamanhos das amostras e a duração do seguimento, acelerando o processo de desenvolvimento de medicamentos.