Zdalne badanie wykorzystujące technologię do oceny wyników w DMD (TODDLER)

Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD) to rzadka choroba wyniszczająca mięśnie, która dotyka chłopców, powodując postępującą niepełnosprawność i przedwczesną śmierć. Nasze badanie bezpośrednio zajmie się znaczącą przeszkodą w postępie leczenia tych pacjentów.

DMD to rzadka choroba, która na całym świecie dotyka ~20 na 100 000 żywych urodzeń męskich. Ze względu na mutacje sprzężone z chromosomem X w genie DMD, ci chłopcy nie mogą wytwarzać funkcjonalnej dystrofiny, podstawowego białka mięśniowego. Rozwijają degenerację mięśni i postępujące osłabienie, co prowadzi do utraty zdolności chodzenia w okresie dojrzewania. Chłopcy następnie rozwijają niewydolność sercowo-oddechową i potrzebują wentylacji w wieku 20 lat. Nie ma lekarstwa na DMD. Wielodyscyplinarna opieka koncentruje się na opóźnianiu postępu choroby. W wieku 4-6 lat tym chłopcom oferuje się steroidy (glikokortykosteroidy), które są jedynym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Ich wprowadzenie dramatycznie zwiększyło medianę przeżycia z 18 do 28 lat. Niemniej jednak, długotrwałe stosowanie wiąże się z istotnymi działaniami niepożądanymi na wzrost, dojrzewanie i zdrowie kości.

Mimo że jest to rzadka choroba, w ciągu ostatnich dwóch dekad opracowano ponad 80 leków do leczenia DMD. Jednak niewiele leków uzyskało aprobatę agencji regulacyjnych, a żaden nie przywrócił odpowiednio poziomów dystrofiny ani nie poprawił jakości życia. Niestety, odnotowano wysoką stopę niepowodzeń między wczesną a późną fazą rozwoju leków. Terapie ukierunkowane na geny dają nadzieję na skuteczne leczenie, ale skorzystałoby z nich tylko ~30% chłopców z określonymi mutacjami genetycznymi. Ostatnio Vamorolon, steroid nowej generacji o mniejszej liczbie działań niepożądanych, również uzyskał aprobatę regulacyjną. Jego bezpieczeństwo i skuteczność zostały wykazane u pacjentów powyżej czwartego roku życia.

Wczesne leczenie jest obecnie priorytetem. Rosnąca presja ze strony grup pacjentów, klinicystów i przemysłu nakłania do testowania terapii u młodszych chłopców. Do niedawna badania kliniczne obejmowały tylko chłopców powyżej piątego roku życia, u których uszkodzenie mięśni już się rozpoczęło. iszące procesy leżące u podstaw choroby rozpoczynają się w łonie matki, a przebudowa mięśni i stan zapalny są wykrywalne w okresie niemowlęcym. Wcześniejsze leczenie potencjalnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby mogłoby przekształcić wyniki leczenia. Zasadniczo, czas to mięsień. Istnieją już dowody, że chłopcy z DMD odnoszą korzyści z wcześniejszego rozpoczęcia steroidów, przed piątym rokiem życia. Dodatkowo, wykazano, że leczenie przedobjawowe zrewolucjonizowało wyniki innej wyniszczającej dziecięcej choroby nerwowo-mięśniowej, rdzeniowego zaniku mięśni.

Aby leczyć młodsze dzieci, konieczna jest możliwość wiarygodnego monitorowania funkcji motorycznych i efektów leczenia. Obecnie nie ma odpowiednich miar funkcji motorycznych zwalidowanych u dzieci poniżej czwartego roku życia. Okres wczesnego dzieciństwa to czas znaczącego rozwoju neurologicznego i nabywania umiejętności. Dlatego nie jest możliwe po prostu użycie standardowych testów opracowanych i zwalidowanych dla starszych dzieci. Test 6-minutowego marszu jest złotym standardem w DMD. Przewiduje on przyszły spadek, ale ma niską wiarygodność u dzieci poniżej piątego roku życia. Ocena funkcjonalna North Star Ambulatory Assessment (NSAA) to skala funkcjonalna specyficzna dla DMD, przeprowadzana przez fizjoterapeutów, oceniająca umiejętności takie jak stanie, chodzenie, skakanie. Ma dobrą wiarygodność i trafność i jest rutynowo stosowana w praktyce klinicznej i badaniach. Dostępna jest zmodyfikowana wersja dla dzieci w wieku 2-5 lat, ale nie została zwalidowana. Te oceny są subiektywne i odzwierciedlają pojedyncze wykonanie, które może być znacznie wpływane przez motywację, nastrój, zmęczenie i chorobę. Wymagają one od dzieci uwagi, zrozumienia, współpracy i maksymalnego wysiłku w nieznanym środowisku testowym. Dlatego młodsze dzieci oraz dzieci ze spektrum autyzmu lub zaburzeniami uwagi (~30% populacji DMD) są znacząco upośledzone. Do tej pory te dzieci były głównie wykluczane z badań, aby ograniczyć niepożądany szum w danych.

Urządzenia ubieralne mogą stanowić rozwiązanie. Urządzenia przypominające zegarki mogą teraz precyzyjnie śledzić ruch. Dziecko może nosić te urządzenia na kostkach i kontynuować normalne aktywności, podczas gdy obiektywne dane są ciągle zbierane przez tygodnie. Dzieci nie są pod presją wykonania na jedną okazję i nie są świadome ciągłej oceny. Urządzenia biernie i dokładnie rejestrują rzeczywistą zdolność chodzenia.

95. centyla prędkości kroku (SV95C) to miara wynikowa, którą można obliczyć z danych z urządzenia. Reprezentuje ona prędkość 5% najszybszych kroków w okresie rejestracji - ich maksymalną zdolność chodzenia. Ta miara wynikowa została gruntownie przetestowana u dzieci powyżej czwartego roku życia i jest wiarygodna oraz wrażliwa na postęp choroby i efekty leczenia. Została zatwierdzona przez Europejską Agencję Leków (EMA) jako punkt końcowy pierwszorzędowy w badaniach klinicznych DMD u dzieci powyżej czwartego roku życia i jest coraz częściej stosowana w badaniach. Ta miara wynikowa ma większy potencjał, aby przynieść korzyści dzieciom poniżej czwartego roku życia, które mają trudności z ukończeniem standardowych ocen funkcjonalnych zaprojektowanych dla starszych dzieci.

Istnieje znaczny impet do testowania leków u młodszych chłopców. Badania kliniczne wczesnej fazy badają obecnie bezpieczeństwo i farmakokinetykę terapii genetycznych u dzieci poniżej czwartego roku życia. Kolejnym etapem jest przetestowanie ich skuteczności. Vamorolon, steroid dysocjacyjny, również został ostatnio zatwierdzony dla dzieci powyżej czwartego roku życia. Następnym krokiem jest przetestowanie go w młodszych kohortach. Te badania skuteczności nie mogą postępować bez ważnych miar wynikowych.

Nadrzędnym celem badania TODDLER jest walidacja SV95C jako miary wynikowej u chodzących chłopców z DMD w wieku poniżej czterech lat, poprzez ocenę jej wykonalności, akceptowalności i wiarygodności. To badanie jest fundamentalne dla poprawy życia chłopców z DMD, poprzez ułatwienie badań wcześniejszego leczenia w celu maksymalizacji korzyści terapeutycznych.

Urządzenie Syde® (Sysnav Healthcare) to urządzenie ubieralne używane do pomiaru SV95C. Zostało użyte w ponad 70 badaniach obejmujących ponad 2600 uczestników z 12 różnymi schorzeniami (Sysnav). Do tej pory zebrano ponad 2 000 000 godzin danych. Prof. Servais (Współkierownik) kierował rozwojem i kwalifikacją regulacyjną SV95C. Stała się ona ustaloną funkcjonalną miarą wynikową u dzieci z DMD powyżej czwartego roku życia i zaufanym narzędziem w rozwoju leków. SV95C jest również używana w badaniach innych chorób nerwowo-mięśniowych (dystrofie mięśniowe obręczowo-kończynowe, miopatie centronuklearne) i neurologicznych (choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane).

SV95C dobrze koreluje z testami funkcji motorycznych ocenianymi przez fizjoterapeutów i łatwo odróżnia pacjentów od kontroli (p<0.001). Badania wykazały jej wysoką wiarygodność (współczynnik korelacji wewnątrzklasowej kolejnych nagrań=0.97). Warto zauważyć, że w badaniu fazy 2/3 SV95C wykazała niską zmienność i większą wrażliwość na zmiany w krótszych odstępach czasu niż inne oceny funkcjonalne oraz wcześniejsze wykrycie spadku zdolności chodzenia.

Te badania stanowią ramy dla walidacji u młodszych dzieci. Ze względu na zmiany rozwojowe w chodzie, wzroście i zachowaniu, trafność i wrażliwość SV95C nie można zakładać u małych dzieci i zasługuje na zbadanie.

Wykonalność wdrożenia SV95C u młodszych dzieci jest wspierana danymi z badania ActiLiège Next. To duże wieloośrodkowe europejskie badanie zbierające dane historii naturalnej wielu zaburzeń nerwowo-mięśniowych, w tym dystrofii mięśniowej twarzowo-łopatkowo-ramiennej, dystrofii miotonicznej typu 1, choroby Charcota-Marie-Tooth, miopatii centronuklearnej, wrodzonej dystrofii mięśniowej i DMD. Wstępne dane od 12 pacjentów z DMD w wieku 2-4 lata wykazują dobrą zgodność, z 92,5% noszących je przez akceptowalny czas (>50 godzin). Te dane były kluczowe dla określenia mocy badania.

Udział w tym badaniu wiąże się z minimalnym ryzykiem. Urządzenie SYDE to bezpieczne urządzenie oznakowane CE, zatwierdzone do użytku u dzieci. Zaprojektowano je tak, aby maksymalizować komfort i unikać jakiejkolwiek ingerencji w codzienne aktywności. Oceny neurorozwojowe i motoryczne, które będą przeprowadzane w badaniu, są bezpieczne dla dzieci i będą wykonywane pod eksperckim kierunkiem wyszkolonych pediatrycznych fizjoterapeutów.

Walidacja punktów końcowych dla młodszych chłopców przyniesie korzyści pacjentom, poprawiając prawdopodobieństwo sukcesu przyszłych badań klinicznych. Bez odpowiednich rozwojowo, wrażliwych, wiarygodnych punktów końcowych, badania kliniczne nie będą w stanie zidentyfikować korzyści z terapii kandydackich. Jako zdalna ocena funkcji, SV95C może promować inkluzywność i łagodzić błąd selekcji w badaniach. Umożliwi to rodzinom mieszkającym daleko od miejsc badań lub chłopcom, którzy są zbyt niedojrzali lub nieuważni, aby współpracować w testach opartych na wykonaniu, uczestnictwo. Badanie TODDLER ma zdecentralizowany projekt badania i ma na celu walidację zdalnej oceny funkcjonalnej, odpowiadając na znaczącą potrzebę zmniejszenia obciążenia uczestnictwa w badaniach dla pacjentów. Postrzegane obciążenie protokołem jest najczęstszym powodem odmowy uczestnictwa w badaniu klinicznym. Badania wpływają na jakość życia rodziny. Zmniejszenie potrzeby osobistych ocen zmniejszy obciążenie podróżą i presję związaną z ocenami opartymi na wykonaniu. Ze względu na zmienność i wrażliwość tradycyjnych miar wynikowych motorycznych, badania DMD wymagają lat obserwacji z intensywnym harmonogramem wizyt, aby zapewnić moc do wykazania znaczących wyników. SV95C mogłaby zmniejszyć wielkości prób i czas obserwacji, przyspieszając proces rozwoju leków.