En fjernstudie som bruker teknologi for å vurdere resultater i DMD (TODDLER)

Duchennes muskeldystrofi (DMD) er en sjelden muskelsvinnsykdom som rammer gutter, og forårsaker progressiv funksjonsnedsettelse og for tidlig død. Vår studie vil direkte adressere en betydelig hindring for fremgang i behandlingen av disse pasientene.

DMD er en sjelden sykdom som globalt rammer ~20 per 100 000 levendefødte gutter. På grunn av X-bundne mutasjoner i DMD-genet kan disse guttene ikke produsere funksjonell dystrofin, et grunnleggende muskelvevprotein. De utvikler muskelforfall og progressiv svakhet, som fører til tap av gangfunksjon i tenårene. Guttene utvikler deretter kardiorespiratorisk svikt og trenger ventilasjon i tjueårene. Det finnes ingen kur for DMD. Tverrfaglig behandling er rettet mot å forsinke sykdomsprogresjonen. I 4–6 års alderen tilbys disse guttene steroider (glukokortikoider), som er den eneste sykdomsmodifiserende medisinen. Deres innføring økte medianoverlevelsen dramatisk fra 18 til 28 år. Likevel er langtidsbruk assosiert med betydelige bivirkninger på vekst, pubertet og skjeletthelse.

Til tross for å være en sjelden sykdom, har det de siste to tiårene blitt utviklet over 80 medisiner for behandling av DMD. Imidlertid har få medisiner fått godkjenning fra regulatoriske myndigheter, og ingen har tilstrekkelig gjenopprettet dystrofinnivåer eller forbedret livskvaliteten. Dessverre har det vært en høy sviktfrekvens mellom tidligfase- og senfase legemiddelutvikling. Genrettede terapier gir håp om en effektiv behandling, men ville bare gagne ~30 % av guttene med spesifikke genmutasjoner. Nylig har Vamorolon, en neste generasjons steroid med færre bivirkninger, også fått regulatorisk godkjenning. Dens sikkerhet og effekt har blitt påvist hos pasienter over fire år.

Tidlig behandling er en prioritet nå. Det er økende press fra pasientgrupper, klinikere og industrien om å teste behandlinger på yngre gutter. Inntil nylig har kliniske studier kun inkludert gutter over fem år, hos hvem muskelskade allerede har begynt. Destruktive prosesser som ligger til grunn for sykdommen begynner in utero, og muskelomdanning og betennelse er påviselig i spedbarnsalderen. Tidligere behandling med potensielt sykdomsmodifiserende medisiner kunne transformere behandlingsresultatene. I bunn og grunn er tid muskler. Det er allerede bevis for at gutter med DMD drar nytte av å starte steroider tidligere, før femårsalderen. I tillegg har det vist seg at presymptomatisk behandling revolusjonerer utfallet av en annen belastende pediatrisk nevromuskulær sykdom, spinal muskelatrofi.

For å behandle yngre barn er det behov for å kunne pålitelig overvåke motorisk funksjon og behandlingseffekter. For tiden finnes det ingen egnete mål for motorisk funksjon validert hos barn under fire. Småbarnsalderen er en tid med betydelig nevro-utvikling og ferdighetsanskaffelse. Derfor er det ikke mulig å bare bruke standardtester utviklet og validert for eldre barn. 6-minutters gangtesten er gullstandarden i DMD. Den predikerer fremtidig nedgang, men har lav pålitelighet hos barn under fem. North Star Ambulatory Assessment (NSAA) er en DMD-spesifisk funksjonsskala administrert av fysioterapeuter, som scorer ferdigheter som ståing, ganging, hopping. Den har god pålitelighet og validitet, og brukes rutinemessig i klinisk praksis og studier. En revidert versjon er tilgjengelig for barn 2–5 år, men er ikke validert. Disse vurderingene er subjektive og reflekterer en enkelt prestasjon, som kan være sterkt påvirket av motivasjon, humør, tretthet og sykdom. De krever barnets oppmerksomhet, forståelse, samarbeid og maksimal innsats i et ukjent testmiljø. Derfor er yngre barn, og barn med autisme eller oppmerksomhetsunderskudd (~30 % av DMD-populasjonen) betydelig ufordelt. Inntil nå har disse barna for det meste blitt ekskludert fra studier for å begrense uønsket støy i dataene.

Bærbare enheter kan inneholde løsningen. Klokkelignende enheter kan nå presist spore bevegelse. Et barn kan bære disse enhetene på anklene og fortsette sine normale aktiviteter mens objektive data kontinuerlig samles inn over uker. Barn står ikke under press for å prestere på et enkelt tidspunkt, og de er uvitende om kontinuerlig vurdering. Enhetene fanger passivt og nøyaktig reell gangfunksjon.

Skrittfart 95. persentil (SV95C) er et resultatmål som kan beregnes fra enhetsdataene. Det representerer hastigheten til de øverste 5 % raskeste skrittene i en opptaksperiode – deres maksimale gangfunksjon. Dette resultatmålet er grundig testet hos barn over fire, og er pålitelig og følsomt for sykdomsprogresjon og behandlingseffekter. Det ble godkjent av European Medicines Agency (EMA) som et primært endepunkt i DMD kliniske studier hos barn over fire, og brukes i økende grad i studier. Dette resultatmålet har større potensiale til å gagne barn under fire, som sliter med å fullføre standard funksjonsvurderinger designet for eldre barn.

Det er betydelig momentum for å teste medisiner på yngre gutter. Tidligfase kliniske studier undersøker nå sikkerheten og farmakokinetikken til genterapier hos barn under fire. Neste trinn er å teste deres effekt. Vamorolon, en dissosiativ steroid, har også nylig blitt godkjent for barn over fire. Neste steg er å teste det i yngre kohorter. Disse effektstudiene kan ikke fortsette uten gyldige resultatmål.

Det overordnede målet med TODDLER-studien er å validere SV95C som et resultatmål hos ambulante gutter med DMD under fire år, ved å vurdere dets gjennomførbarhet, akseptabilitet og pålitelighet. Denne studien er grunnleggende for å forbedre livene til gutter med DMD, ved å muliggjøre studier av tidligere behandling for å maksimere terapeutisk nytte.

Syde®-enheten (Sysnav Healthcare) er en bærbar enhet brukt til å måle SV95C. Den har blitt brukt i over 70 studier inkludert mer enn 2600 deltakere med 12 forskjellige tilstander (Sysnav). Over 2 000 000 timer med data er samlet inn til dags dato. Prof Servais (Joint Lead) ledet utviklingen og regulatoriske kvalifiseringen av SV95C. Det har blitt et etablert funksjonelt resultatmål hos barn med DMD over fire, og et pålitelig verktøy i legemiddelutvikling. SV95C brukes også i studier av andre nevromuskulære (limbegjordemuskeldystrofier, myotubulære myopatier) og nevrologiske sykdommer (Parkinsons, multippel sklerose).

SV95C korrelerer godt med fysioterapeutvurderte motoriske funksjonstester og skiller lett pasienter fra kontroller (p<0.001). Studier har demonstrert dens høye pålitelighet (intraklasse korrelasjonskoeffisient for suksessive opptak=0.97). Bemerkelsesverdig, i en fase 2/3-studie, viste SV95C lav variabilitet og større følsomhet for endring over kortere intervaller enn andre funksjonsvurderinger, og tidligere deteksjon av gangfunksjonsnedgang.

Disse studiene gir et rammeverk for validering hos yngre barn. På grunn av modningsendringer i gang, vekst og atferd, kan gyldigheten og følsomheten til SV95C ikke tas for gitt hos småbarn og fortjener undersøkelse.

Gjennomførbarheten av å implementere SV95C hos yngre barn støttes av data fra ActiLiège Next-studien. Dette er en stor flersenter europeisk studie som samler inn naturhistoriedata i mange nevromuskulære lidelser, inkludert Facioscapulohumeral Muskeldystrofi, Myoton Dystrofi 1, Charcot-Marie-Tooth, Sentronukleær Myopati, Medfødt Muskeldystrofi og DMD. Foreløpige data fra 12 pasienter med DMD i alderen 2–4 år viser god compliance, med 92,5 % som brukte den i en akseptabel tid (>50 timer). Disse dataene har vært avgjørende for å beregne studiens styrke.

Det er minimale risikoer forbundet med å delta i denne studien. SYDE-enheten er et trygt CE-merket utstyr godkjent for bruk hos barn. Den er designet for å maksimere komfort og unngå enhver forstyrrelse av daglige aktiviteter. De nevro-utviklingsmessige og motoriske vurderingene som vil bli utført i studien er trygge for barn og vil bli utført under ekspertveiledning av trente pediatriske fysioterapeuter.

Validering av endepunkter for yngre gutter vil gagne pasienter ved å forbedre sannsynligheten for suksess i fremtidige kliniske studier. Uten utviklingsmessig passende, følsomme, pålitelige endepunkter, vil kliniske studier mislykkes i å identifisere fordelen med kandidatterapier. Som en fjernvurdering av funksjon, kan SV95C fremme inkludering og redusere utvelgelsesbias i studier. Det vil gjøre det mulig for familier som bor langt fra studier, eller gutter som er for umodne eller uoppmerksomme til å samarbeide med prestasjonsbaserte tester, å delta. TODDLER-studien har en desentralisert studiedesign og tar sikte på å validere fjern funksjonsvurdering, og adresserer det betydelige behovet for å redusere byrden av studiedeltakelse for pasienter. Den opplevde byrden av et protokoll er den vanligste grunnen til å avslå klinisk studiedeltakelse. Studier påvirker familiens livskvalitet. Å redusere behovet for personlige vurderinger vil redusere reisebyrden og presset rundt prestasjonsbaserte vurderinger. På grunn av variabiliteten og følsomheten til tradisjonelle motoriske resultatmål, krever DMD-studier år med oppfølging med intense besøksplaner for å gi styrke til å demonstrere meningsfulle resultater. SV95C kunne redusere prøvestørrelser og oppfølgingsvarighet, og akselerere prosessen med legemiddelutvikling.