Vzdálená studie využívající technologii k vyhodnocení výsledků u DMD (TODDLER)

Duchennova svalová dystrofie (DMD) je vzácné onemocnění způsobující ochabování svalů, které postihuje chlapce a vede k progresivnímu postižení a předčasnému úmrtí. Naše studie se bude přímo zabývat významnou překážkou pokroku v léčbě těchto pacientů.

DMD je vzácné onemocnění, které celosvětově postihuje přibližně 20 z 100 000 živě narozených chlapců. Kvůli mutacím vázaným na X chromozom v genu DMD tito chlapci neprodukují funkční dystrofin, základní svalový protein. U nich se rozvíjí degenerace svalů a progresivní slabost, což vede ke ztrátě schopnosti chůze v adolescenci. Chlapci následně vyvinou kardiorespirační selhání a potřebují ventilaci ve svých 20 letech. Pro DMD neexistuje lék. Multidisciplinární péče se zaměřuje na oddálení progrese onemocnění. Ve věku 4–6 let jsou těmto chlapcům nabízeny steroidy (glukokortikoidy), které jsou jediným lékem modifikujícím průběh onemocnění. Jejich zavedení dramaticky zvýšilo medián přežití z 18 na 28 let. Nicméně dlouhodobé užívání je spojeno s významnými nežádoucími účinky na růst, pubertu a zdraví kostí.

Navzdory tomu, že se jedná o vzácné onemocnění, bylo za poslední dvě desetiletí vyvinuto více než 80 léků pro léčbu DMD. Avšak pouze několik léků získalo schválení regulačních orgánů a žádný adekvátně neobnovil hladiny dystrofinu ani nezlepšil kvalitu života. Bohužel byla zaznamenána vysoká míra neúspěchu mezi ranou a pozdní fází vývoje léků. Genově cílené terapie nabízejí naději na účinnou léčbu, ale prospěly by pouze přibližně 30 % chlapců se specifickými genovými mutacemi. Nedávno také získal regulační schválení Vamorolon, steroid nové generace s menšími nežádoucími účinky. Jeho bezpečnost a účinnost byly prokázány u pacientů starších čtyř let.

Včasná léčba je nyní prioritou. Skupiny pacientů, klinici a průmysl vyvíjejí stále větší tlak na testování léčby u mladších chlapců. Až donedávna klinické studie zahrnovaly pouze chlapce starší pěti let, u nichž již začalo poškození svalů. Destruktivní procesy, které jsou základem onemocnění, začínají in utero, a remodelace svalů a zánět jsou detekovatelné již v kojeneckém věku. Dřívější léčba potenciálními léky modifikujícími průběh onemocnění by mohla změnit výsledky léčby. V podstatě platí, že čas je sval. Již existují důkazy, že chlapci s DMD profitují z dřívějšího zahájení léčby steroidy, před pátým rokem věku. Navíc bylo prokázáno, že presymptomatická léčba zásadně změnila výsledky dalšího oslabujícího pediatrického neuromuskulárního onemocnění, spinální svalové atrofie.

Pro léčbu mladších dětí je třeba umět spolehlivě sledovat motorické funkce a účinky léčby. V současné době neexistují vhodné měřítka motorických funkcí validované u dětí mladších čtyř let. Batolecí věk je obdobím významného neurovývoje a získávání dovedností. Proto není možné jednoduše použít standardní testy vyvinuté a validované pro starší děti. 6minutový test chůze je zlatým standardem u DMD. Předpovídá budoucí zhoršení, ale má nízkou spolehlivost u dětí mladších pěti let. North Star Ambulatory Assessment (NSAA) je funkční škála specifická pro DMD, kterou provádějí fyzioterapeuti a hodnotí dovednosti jako stání, chůze, skákání. Má dobrou spolehlivost a validitu a je rutinně používána v klinické praxi a studiích. Revidovaná verze je k dispozici pro děti ve věku 2–5 let, ale nebyla validována. Tato hodnocení jsou subjektivní a odrážejí jednotlivý výkon, který může být výrazně ovlivněn motivací, náladou, únavou a nemocí. Vyžadují pozornost, porozumění, spolupráci a maximální úsilí dětí v neznámém testovacím prostředí. Proto jsou mladší děti a děti s poruchou autistického spektra nebo poruchou pozornosti (přibližně 30 % populace s DMD) výrazně znevýhodněny. Až dosud byly tyto děti většinou vyloučeny ze studií, aby se omezil nežádoucí šum v datech.

Řešením mohou být nositelná zařízení. Zařízení podobná hodinkám nyní mohou přesně sledovat pohyb. Dítě může tato zařízení nosit na kotnících a pokračovat ve svých běžných činnostech, zatímco jsou objektivní data kontinuálně sbírána po týdny. Děti nejsou pod tlakem, aby podaly výkon při jediné příležitosti, a nejsou si vědomy kontinuálního hodnocení. Zařízení pasivně a přesně zaznamenávají schopnost chůze v reálném světě.

95. percentil rychlosti kroku (SV95C) je výsledné měřítko, které lze vypočítat z dat zařízení. Představuje rychlost 5 % nejrychlejších kroků během záznamového období – jejich maximální schopnost chůze. Toto výsledné měřítko bylo důkladně testováno u dětí starších čtyř let a je spolehlivé a citlivé na progresi onemocnění a účinky léčby. Bylo schváleno Evropskou lékovou agenturou (EMA) jako primární endpoint v klinických studiích DMD u dětí starších čtyř let a stále častěji se používá ve studiích. Toto výsledné měřítko má větší potenciál prospět dětem mladším čtyř let, které mají potíže dokončit standardní funkční hodnocení určená pro starší děti.

Existuje významná snaha testovat léky u mladších chlapců. Raněfázové klinické studie nyní zkoumají bezpečnost a farmakokinetiku genetických terapií u dětí mladších čtyř let. Další fází je testování jejich účinnosti. Vamorolon, disociativní steroid, byl také nedávno schválen pro děti starší čtyř let. Dalším krokem je jeho testování u mladších kohort. Tyto studie účinnosti nemohou pokračovat bez platných výsledných měřítek.

Hlavním cílem studie TODDLER je validovat SV95C jako výsledné měřítko u chlapců s DMD mladších čtyř let schopných chůze, posouzením jeho proveditelnosti, přijatelnosti a spolehlivosti. Tato studie je zásadní pro zlepšení života chlapců s DMD tím, že usnadní studie dřívější léčby pro maximalizaci terapeutického přínosu.

Zařízení Syde® (Sysnav Healthcare) je nositelné zařízení používané k měření SV95C. Bylo použito ve více než 70 studiích zahrnujících více než 2 600 účastníků s 12 různými onemocněními (Sysnav). Doposud bylo shromážděno více než 2 000 000 hodin dat. Prof. Servais (společný vedoucí) vedl vývoj a regulační kvalifikaci SV95C. Stalo se zavedeným funkčním výsledným měřítkem u dětí s DMD starších čtyř let a důvěryhodným nástrojem ve vývoji léků. SV95C se také používá ve studiích dalších neuromuskulárních (svalové dystrofie končetinového pletence, myotubulární myopatie) a neurologických onemocnění (Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza).

SV95C dobře koreluje s motorickými funkčními testy hodnocenými fyzioterapeuty a snadno odlišuje pacienty od kontrol (p<0,001). Studie prokázaly jeho vysokou spolehlivost (intraklasický korelační koeficient po sobě jdoucích záznamů=0,97). Pozoruhodně, ve studii fáze 2/3 SV95C prokázalo nízkou variabilitu a větší citlivost ke změně v kratších intervalech než jiná funkční hodnocení a dřívější detekci zhoršení schopnosti chůze.

Tyto studie poskytují rámec pro validaci u mladších dětí. Kvůli vývojovým změnám v chůzi, růstu a chování nelze platnost a citlivost SV95C u batolat předpokládat a zaslouží si prošetření.

Proveditelnost implementace SV95C u mladších dětí je podpořena daty ze studie ActiLiège Next. Jedná se o rozsáhlou multicentrickou evropskou studii shromažďující data přirozeného průběhu u mnoha neuromuskulárních onemocnění, včetně Facioskapulohumerální svalové dystrofie, Myotonické dystrofie 1, Charcot-Marie-Toothovy choroby, Centronukleární myopatie, Kongenitální svalové dystrofie a DMD. Předběžná data od 12 pacientů s DMD ve věku 2–4 let ukazují dobrou compliance, přičemž 92,5 % je nosilo přijatelnou dobu (>50 hodin). Tato data byla zásadní pro stanovení síly studie.

Účast na této studii je spojena s minimálními riziky. Zařízení SYDE je bezpečné zařízení označené CE schválené pro použití u dětí. Bylo navrženo pro maximalizaci pohodlí a zabránění jakémukoli narušení denních činností. Neurovývojová a motorická hodnocení, která budou v rámci studie provedena, jsou u dětí bezpečná a budou provedena pod odborným vedením vyškolených pediatrických fyzioterapeutů.

Validace endpointů pro mladší chlapce prospěje pacientům zvýšením pravděpodobnosti úspěchu budoucích klinických studií. Bez vývojově vhodných, citlivých, spolehlivých endpointů klinické studie selžou v identifikaci přínosu kandidátních terapií. Jako vzdálené hodnocení funkce může SV95C podporovat inkluzivitu a zmírnit výběrové zkreslení ve studiích. Umožní rodinám žijícím daleko od studií nebo chlapcům, kteří jsou příliš nezralí nebo nepozorní na spolupráci s testy založenými na výkonu, aby se účastnili. Studie TODDLER má decentralizovaný design studie a má za cíl validovat vzdálené funkční hodnocení, což řeší významnou potřebu snížit zátěž účasti ve studiích pro pacienty. Vnímaná zátěž protokolu je nejčastějším důvodem pro odmítnutí účasti v klinické studii. Studie ovlivňují kvalitu života rodiny. Snížení potřeby osobních hodnocení sníží zátěž cestování a tlak spojený s hodnocením založeným na výkonu. Kvůli variabilitě a citlivosti tradičních motorických výsledných měřítek vyžadují studie DMD roky sledování s intenzivním harmonogramem návštěv, aby poskytly dostatečnou sílu pro prokázání smysluplných výsledků. SV95C by mohl snížit velikosti vzorků a dobu sledování, čímž by urychlil proces vývoje léků.