Uno Studio Remoto che Utilizza la Tecnologia per Valutare i Risultati nella DMD (TODDLER)

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una rara malattia muscolare degenerativa che colpisce i maschi, causando disabilità progressiva e morte prematura. Il nostro studio affronterà direttamente una significativa barriera al progresso nel trattamento di questi pazienti.

La DMD è una malattia rara che globalmente colpisce circa 20 ogni 100.000 nascite maschili vive. A causa di mutazioni legate al cromosoma X nel gene DMD, questi ragazzi non possono produrre distrofina funzionale, una proteina muscolare fondamentale. Sviluppano degenerazione muscolare e debolezza progressiva, che porta alla perdita della deambulazione nell'adolescenza. I ragazzi successivamente sviluppano insufficienza cardiorespiratoria e necessitano di ventilazione nei loro vent'anni. Non esiste una cura per la DMD. L'assistenza multidisciplinare è focalizzata sul ritardare la progressione della malattia. A 4-6 anni a questi ragazzi vengono offerti steroidi (glucocorticoidi), che sono l'unico farmaco modificante la malattia. La loro introduzione ha aumentato drammaticamente la sopravvivenza mediana da 18 a 28 anni. Tuttavia, l'uso a lungo termine è associato a considerevoli effetti avversi sulla crescita, la pubertà e la salute ossea.

Nonostante sia una malattia rara, negli ultimi due decenni sono stati sviluppati oltre 80 farmaci per il trattamento della DMD. Tuttavia, pochi farmaci hanno ricevuto l'approvazione da parte degli enti regolatori, e nessuno ha adeguatamente ripristinato i livelli di distrofina o migliorato la qualità della vita. Purtroppo, c'è stato un alto tasso di fallimento tra lo sviluppo farmaceutico in fase iniziale e in fase avanzata. Le terapie geniche mirate offrono la speranza di un trattamento efficace ma beneficerebbero solo circa il 30% dei ragazzi con specifiche mutazioni genetiche. Recentemente, anche il Vamorolone, uno steroide di nuova generazione con meno effetti avversi, ha ricevuto l'approvazione regolatoria. La sua sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in pazienti di età superiore ai quattro anni.

Il trattamento precoce è ora una priorità. C'è una crescente pressione da parte di gruppi di pazienti, clinici e industria per testare i trattamenti in ragazzi più giovani. Fino a poco tempo fa, gli studi clinici includevano solo ragazzi di età superiore ai cinque anni, in cui il danno muscolare era già iniziato. I processi distruttivi alla base della malattia iniziano in utero e il rimodellamento muscolare e l'infiammazione sono rilevabili nella prima infanzia. Un trattamento più precoce con potenziali farmaci modificanti la malattia potrebbe trasformare i risultati terapeutici. Essenzialmente, il tempo è muscolo. Ci sono già prove che i ragazzi con DMD beneficiano dall'iniziare gli steroidi prima, prima dei cinque anni. Inoltre, il trattamento pre-sintomatico ha dimostrato di rivoluzionare gli esiti di un'altra debilitante malattia neuromuscolare pediatrica, l'atrofia muscolare spinale.

Per trattare i bambini più piccoli, c'è bisogno di poter monitorare in modo affidabile la funzione motoria e gli effetti del trattamento. Attualmente, non ci sono misure adeguate della funzione motoria validate nei bambini sotto i quattro anni. La prima infanzia è un periodo di significativo neurosviluppo e acquisizione di abilità. Pertanto, non è possibile utilizzare semplicemente test standard sviluppati e validati per bambini più grandi. Il test del cammino di 6 minuti è il gold standard nella DMD. Predice il futuro declino ma ha una bassa affidabilità nei bambini sotto i cinque anni. La Valutazione Ambulatoria North Star (NSAA) è una scala funzionale specifica per la DMD somministrata da fisioterapisti, che assegna punteggi ad abilità come stare in piedi, camminare, saltellare. Ha una buona affidabilità e validità ed è utilizzata di routine nella pratica clinica e negli studi. Una versione rivista è disponibile per bambini di 2-5 anni ma non è stata validata. Queste valutazioni sono soggettive e riflettono una singola prestazione, che può essere fortemente influenzata da motivazione, umore, stanchezza e malattia. Richiedono l'attenzione, la comprensione, la cooperazione e lo sforzo massimo dei bambini in un ambiente di test non familiare. Pertanto, i bambini più piccoli, e i bambini con spettro autistico o disturbo da deficit di attenzione (circa il 30% della popolazione DMD) sono significativamente svantaggiati. Fino ad ora, questi bambini sono stati per lo più esclusi dagli studi per limitare rumore indesiderato nei dati.

I dispositivi indossabili potrebbero contenere la soluzione. Dispositivi simili a orologi possono ora tracciare con precisione il movimento. Un bambino può indossare questi dispositivi alle caviglie e continuare le sue normali attività mentre i dati oggettivi vengono raccolti continuamente per settimane. I bambini non sono sotto pressione per esibirsi in una singola occasione, e non sono consapevoli della valutazione continua. I dispositivi catturano passivamente e accuratamente l'abilità ambulatoria nel mondo reale.

Il 95° percentile della velocità del passo (SV95C) è una misura di outcome che può essere calcolata dai dati del dispositivo. Rappresenta la velocità del 5% dei passi più veloci durante un periodo di registrazione - la loro massima capacità ambulatoria. Questa misura di outcome è stata ampiamente testata in bambini di età superiore ai quattro anni ed è affidabile e sensibile alla progressione della malattia e agli effetti del trattamento. È stata approvata dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) come endpoint primario negli studi clinici sulla DMD in bambini di età superiore ai quattro anni ed è sempre più utilizzata negli studi. Questa misura di outcome ha un potenziale maggiore per beneficiare i bambini sotto i quattro anni, che faticano a completare le valutazioni funzionali standard progettate per bambini più grandi.

C'è un significativo slancio per testare farmaci in ragazzi più giovani. Gli studi clinici di fase iniziale stanno ora indagando la sicurezza e la farmacocinetica delle terapie genetiche in bambini sotto i quattro anni. La fase successiva è testarne l'efficacia. Il Vamorolone, uno steroide dissociativo, è stato anche recentemente approvato per bambini di età superiore ai quattro anni. Il passo successivo è testarlo in coorti più giovani. Questi studi di efficacia non possono procedere senza misure di outcome valide.

L'obiettivo generale dello studio TODDLER è convalidare l'SV95C come misura di outcome in ragazzi ambulatori con DMD di età inferiore ai quattro anni, valutandone la fattibilità, l'accettabilità e l'affidabilità. Questo studio è fondamentale per migliorare la vita dei ragazzi con DMD, facilitando studi su trattamenti più precoci per massimizzare il beneficio terapeutico.

Il dispositivo Syde® (Sysnav Healthcare) è un dispositivo indossabile utilizzato per misurare l'SV95C. È stato utilizzato in oltre 70 studi che includono più di 2.600 partecipanti con 12 diverse condizioni (Sysnav). Ad oggi sono state raccolte oltre 2.000.000 di ore di dati. Il Prof. Servais (Coordinatore Congiunto) ha guidato lo sviluppo e la qualificazione regolatoria dell'SV95C. È diventato una misura di outcome funzionale consolidata in bambini con DMD di età superiore ai quattro anni e uno strumento affidabile nello sviluppo farmaceutico. L'SV95C è utilizzato anche in studi su altre malattie neuromuscolari (distrofie muscolari dei cingoli, miopatie centronucleari) e neurologiche (Parkinson, sclerosi multipla).

L'SV95C correla bene con i test di funzione motoria valutati da fisioterapisti e discrimina facilmente i pazienti dai controlli (p<0.001). Gli studi hanno dimostrato la sua alta affidabilità (coefficiente di correlazione intraclasse di registrazioni successive=0.97). In particolare, in uno studio di fase 2/3, l'SV95C ha dimostrato una bassa variabilità e una maggiore sensibilità al cambiamento in intervalli più brevi rispetto ad altre valutazioni funzionali, e una rilevazione più precoce del declino ambulatorio.

Questi studi forniscono un quadro per la convalida nei bambini più piccoli. A causa dei cambiamenti maturativi nell'andatura, nella crescita e nel comportamento, la validità e la sensibilità dell'SV95C non possono essere date per scontate nei bambini piccoli e meritano indagine.

La fattibilità dell'implementazione dell'SV95C nei bambini più piccoli è supportata dai dati dello studio ActiLiège Next. Questo è un ampio studio multicentrico europeo che raccoglie dati di storia naturale in molte malattie neuromuscolari, tra cui Distrofia Muscolare Facioscapolomerale, Distrofia Miotonica 1, Charcot-Marie-Tooth, Miopatia Centronucleare, Distrofia Muscolare Congenita e DMD. I dati preliminari di 12 pazienti con DMD di età 2-4 anni mostrano una buona compliance, con il 92.5% che lo indossa per un tempo accettabile (>50 ore). Questi dati sono stati essenziali per dimensionare lo studio.

Ci sono rischi minimi coinvolti nel partecipare a questo studio. Il dispositivo SYDE è un dispositivo sicuro con marchio CE approvato per l'uso nei bambini. È stato progettato per massimizzare il comfort ed evitare qualsiasi interferenza con le attività quotidiane. Le valutazioni neuroevolutive e motorie che verranno eseguite nello studio sono sicure per i bambini e saranno eseguite sotto la guida esperta di fisioterapisti pediatrici formati.

Convalidare endpoint per ragazzi più giovani beneficerà i pazienti migliorando la probabilità di successo dei futuri studi clinici. Senza endpoint appropriati allo sviluppo, sensibili e affidabili, gli studi clinici non riusciranno a identificare il beneficio delle terapie candidate. Come valutazione remota della funzione, l'SV95C può promuovere l'inclusività e mitigare il bias di selezione negli studi. Consentirà alle famiglie che vivono lontano dagli studi o ai ragazzi che sono troppo immaturi o disattenti per cooperare con test basati sulla prestazione di partecipare. Lo studio TODDLER ha un design di studio decentralizzato e mira a convalidare la valutazione funzionale remota, affrontando il significativo bisogno di ridurre il carico della partecipazione agli studi sui pazienti. Il carico percepito di un protocollo è la ragione più comune per rifiutare la partecipazione agli studi clinici. Gli studi impattano sulla qualità della vita della famiglia. Ridurre la necessità di valutazioni di persona ridurrà il carico di viaggio e la pressione legata alle valutazioni basate sulla prestazione. A causa della variabilità e sensibilità delle tradizionali misure di outcome motorio, gli studi sulla DMD richiedono anni di follow-up con programmi di visite intensi per fornire potenza per dimostrare risultati significativi. L'SV95C potrebbe ridurre le dimensioni del campione e la durata del follow-up, accelerando il processo di sviluppo farmaceutico.