Eine Fernstudie zur Bewertung von Ergebnissen bei DMD mithilfe von Technologie (TODDLER)

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine seltene Muskelschwunderkrankung, die Jungen betrifft und zu fortschreitender Behinderung und vorzeitigem Tod führt. Unsere Studie wird eine bedeutende Hürde für den Fortschritt in der Behandlung dieser Patienten direkt angehen.

DMD ist eine seltene Krankheit, die weltweit etwa 20 von 100.000 Lebendgeburten bei Jungen betrifft. Aufgrund X-chromosomaler Mutationen im DMD-Gen können diese Jungen kein funktionelles Dystrophin, ein grundlegendes Muskelprotein, produzieren. Sie entwickeln Muskeldegeneration und fortschreitende Schwäche, die zum Verlust der Gehfähigkeit in der Adoleszenz führt. Jungen entwickeln anschließend kardiorespiratorisches Versagen und benötigen in ihren 20er Jahren Beatmung. Es gibt keine Heilung für DMD. Die multidisziplinäre Versorgung konzentriert sich auf die Verzögerung des Krankheitsfortschritts. Im Alter von 4-6 Jahren erhalten diese Jungen Steroide (Glukokortikoide), die die einzigen krankheitsmodifizierenden Medikamente sind. Ihre Einführung hat die mediane Überlebenszeit dramatisch von 18 auf 28 Jahre erhöht. Dennoch ist die Langzeitanwendung mit erheblichen Nebenwirkungen auf Wachstum, Pubertät und Knochengesundheit verbunden.

Obwohl es sich um eine seltene Krankheit handelt, wurden in den letzten zwei Jahrzehnten über 80 Medikamente zur Behandlung von DMD entwickelt. Allerdings haben nur wenige Medikamente eine Zulassung durch Aufsichtsbehörden erhalten, und keines hat angemessen Dystrophinspiegel wiederhergestellt oder die Lebensqualität verbessert. Leider gab es eine hohe Misserfolgsrate zwischen der frühen und späten Phase der Arzneimittelentwicklung. Gentargetierte Therapien bieten Hoffnung auf eine wirksame Behandlung, würden aber nur etwa 30% der Jungen mit spezifischen Genmutationen zugutekommen. Kürzlich hat auch Vamorolon, ein Steroid der nächsten Generation mit weniger Nebenwirkungen, eine regulatorische Zulassung erhalten. Seine Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten über vier Jahren nachgewiesen.

Frühe Behandlung hat jetzt Priorität. Es gibt zunehmenden Druck von Patientengruppen, Klinikern und der Industrie, Behandlungen an jüngeren Jungen zu testen. Bis vor kurzem haben klinische Studien nur Jungen über fünf Jahre eingeschlossen, bei denen bereits Muskelschäden begonnen haben. Die destruktiven Prozesse, die der Krankheit zugrunde liegen, beginnen in utero, und Muskelumbau sowie Entzündungen sind im Säuglingsalter nachweisbar. Eine frühere Behandlung mit potenziell krankheitsmodifizierenden Medikamenten könnte die Behandlungsergebnisse transformieren. Im Wesentlichen ist Zeit gleich Muskel. Es gibt bereits Hinweise, dass Jungen mit DMD von einem früheren Beginn der Steroidbehandlung vor dem fünften Lebensjahr profitieren. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass präsymptomatische Behandlung die Ergebnisse einer anderen schwächenden pädiatrischen neuromuskulären Erkrankung, der spinalen Muskelatrophie, revolutioniert.

Um jüngere Kinder zu behandeln, muss die motorische Funktion und die Behandlungseffekte zuverlässig überwacht werden können. Derzeit gibt es keine geeigneten, für Kinder unter vier Jahren validierten Messungen der motorischen Funktion. Das Kleinkindalter ist eine Zeit signifikanter Neuentwicklung und Fertigkeitserwerb. Daher ist es nicht möglich, einfach Standardtests zu verwenden, die für ältere Kinder entwickelt und validiert wurden. Der 6-Minuten-Gehtest ist der Goldstandard bei DMD. Er sagt den zukünftigen Verfall voraus, hat aber eine geringe Zuverlässigkeit bei Kindern unter fünf Jahren. Die North Star Ambulatory Assessment (NSAA) ist eine DMD-spezifische Funktionale Skala, die von Physiotherapeuten durchgeführt wird und Fähigkeiten wie Stehen, Gehen, Hüpfen bewertet. Sie hat gute Zuverlässigkeit und Validität und wird routinemäßig in der klinischen Praxis und in Studien verwendet. Eine überarbeitete Version ist für Kinder von 2-5 Jahren verfügbar, wurde aber nicht validiert. Diese Bewertungen sind subjektiv und spiegeln eine einzelne Leistung wider, die stark von Motivation, Stimmung, Müdigkeit und Krankheit beeinflusst werden kann. Sie erfordern die Aufmerksamkeit, das Verständnis, die Kooperation und maximale Anstrengung der Kinder in einer ungewohnten Testumgebung. Daher sind jüngere Kinder und Kinder mit Autismus-Spektrum oder Aufmerksamkeitsdefizitstörung (etwa 30% der DMD-Population) erheblich benachteiligt. Bisher wurden diese Kinder meist von Studien ausgeschlossen, um unerwünschtes Rauschen in den Daten zu begrenzen.

Wearable-Geräte könnten die Lösung sein. Uhrähnliche Geräte können Bewegungen nun präzise verfolgen. Ein Kind kann diese Geräte an seinen Knöcheln tragen und seine normalen Aktivitäten fortsetzen, während objektive Daten über Wochen kontinuierlich gesammelt werden. Kinder stehen nicht unter Druck, bei einer einzelnen Gelegenheit zu performen, und sie sind sich der kontinuierlichen Bewertung nicht bewusst. Die Geräte erfassen passiv und genau die reale Gehfähigkeit.

Die Schrittgeschwindigkeit am 95. Perzentil (SV95C) ist ein Endpunktmaß, das aus den Gerätedaten berechnet werden kann. Es repräsentiert die Geschwindigkeit der oberen 5% schnellsten Schritte während einer Aufzeichnungsperiode - ihre maximale Gehfähigkeit. Dieses Endpunktmaß wurde gründlich bei Kindern über vier Jahren getestet und ist zuverlässig und empfindlich gegenüber Krankheitsfortschritt und Behandlungseffekten. Es wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) als primärer Endpunkt in DMD-Studien bei Kindern über vier Jahren zugelassen und wird zunehmend in Studien verwendet. Dieses Endpunktmaß hat ein größeres Potenzial, Kindern unter vier Jahren zu nutzen, die Schwierigkeiten haben, standardmäßige funktionale Bewertungen, die für ältere Kinder entwickelt wurden, zu absolvieren.

Es gibt erheblichen Schwung, Medikamente an jüngeren Jungen zu testen. Frühe klinische Studien untersuchen jetzt die Sicherheit und Pharmakokinetik von Gentherapien bei Kindern unter vier Jahren. Die nächste Stufe ist, ihre Wirksamkeit zu testen. Vamorolon, ein dissoziatives Steroid, wurde kürzlich auch für Kinder über vier Jahre zugelassen. Der nächste Schritt ist, es in jüngeren Kohorten zu testen. Diese Wirksamkeitsstudien können ohne valide Endpunktmaße nicht fortgesetzt werden.

Das übergeordnete Ziel der TODDLER-Studie ist es, SV95C als Endpunktmaß bei ambulanten Jungen mit DMD unter vier Jahren zu validieren, indem ihre Machbarkeit, Akzeptanz und Zuverlässigkeit bewertet werden. Diese Studie ist grundlegend für die Verbesserung des Lebens von Jungen mit DMD, indem sie Studien zur früheren Behandlung erleichtert, um den therapeutischen Nutzen zu maximieren.

Das Syde®-Gerät (Sysnav Healthcare) ist ein Wearable-Gerät, das zur Messung von SV95C verwendet wird. Es wurde in über 70 Studien mit mehr als 2.600 Teilnehmern mit 12 verschiedenen Erkrankungen verwendet (Sysnav). Bisher wurden über 2.000.000 Stunden Daten gesammelt. Prof. Servais (Joint Lead) leitete die Entwicklung und regulatorische Qualifikation von SV95C. Es ist zu einem etablierten funktionalen Endpunktmaß bei Kindern mit DMD über vier Jahren und einem vertrauenswürdigen Werkzeug in der Arzneimittelentwicklung geworden. SV95C wird auch in Studien zu anderen neuromuskulären (Gliedergürtel-Muskeldystrophien, Myotubuläre Myopathien) und neurologischen Erkrankungen (Parkinson, Multiple Sklerose) verwendet.

SV95C korreliert gut mit physiotherapeutisch bewerteten motorischen Funktionstests und unterscheidet leicht Patienten von Kontrollen (p<0.001). Studien haben seine hohe Zuverlässigkeit demonstriert (Intraklassen-Korrelationskoeffizient aufeinanderfolgender Aufzeichnungen=0,97). Bemerkenswerterweise zeigte SV95C in einer Phase-2/3-Studie geringe Variabilität und größere Sensitivität für Veränderungen über kürzere Intervalle als andere funktionale Bewertungen und eine frühere Erkennung von Gehfähigkeitsverlust.

Diese Studien bieten einen Rahmen für die Validierung bei jüngeren Kindern. Aufgrund von Reifungsveränderungen im Gang, Wachstum und Verhalten kann die Validität und Sensitivität von SV95C bei Kleinkindern nicht angenommen werden und verdient Untersuchung.

Die Machbarkeit der Implementierung von SV95C bei jüngeren Kindern wird durch Daten aus der ActiLiège Next-Studie unterstützt. Dies ist eine große multizentrische europäische Studie, die natürliche Verlaufsdaten bei vielen neuromuskulären Erkrankungen sammelt, einschließlich fazioskapulohumeraler Muskeldystrophie, Myotoner Dystrophie Typ 1, Charcot-Marie-Tooth, zentronukleärer Myopathie, kongenitaler Muskeldystrophie und DMD. Vorläufige Daten von 12 Patienten mit DMD im Alter von 2-4 Jahren zeigen gute Compliance, mit 92,5%, die es für eine akzeptable Zeit (>50 Stunden) tragen. Diese Daten waren wesentlich für die Power-Berechnung der Studie.

Es gibt minimale Risiken bei der Teilnahme an dieser Studie. Das SYDE-Gerät ist ein sicheres CE-gekennzeichnetes Gerät, das für die Verwendung bei Kindern zugelassen ist. Es wurde entwickelt, um den Komfort zu maximieren und jegliche Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten zu vermeiden. Die neuroentwicklungsbezogenen und motorischen Bewertungen, die in der Studie durchgeführt werden, sind sicher für Kinder und werden unter der fachkundigen Anleitung geschulter pädiatrischer Physiotherapeuten durchgeführt.

Die Validierung von Endpunkten für jüngere Jungen wird Patienten zugutekommen, indem sie die Erfolgswahrscheinlichkeit zukünftiger klinischer Studien verbessert. Ohne entwicklungsgerechte, sensible, zuverlässige Endpunkte werden klinische Studien den Nutzen von Kandidatentherapien nicht identifizieren können. Als Fernbewertung der Funktion kann SV95C Inklusivität fördern und Selektionsbias in Studien mildern. Es wird Familien, die weit von Studienzentren entfernt leben, oder Jungen, die zu unreif oder unaufmerksam sind, um mit leistungsbasierten Tests zu kooperieren, die Teilnahme ermöglichen. Die TODDLER-Studie hat ein dezentrales Studiendesign und zielt darauf ab, die Fernbewertung der Funktion zu validieren, um dem erheblichen Bedarf zu begegnen, die Belastung der Studienteilnahme für Patienten zu reduzieren. Die wahrgenommene Belastung durch ein Protokoll ist der häufigste Grund für die Ablehnung einer klinischen Studienteilnahme. Studien beeinflussen die Lebensqualität der Familie. Die Reduzierung des Bedarfs an persönlichen Bewertungen wird die Belastung durch Reisen und den Druck rund um leistungsbasierte Bewertungen verringern. Aufgrund der Variabilität und Sensitivität traditioneller motorischer Endpunktmaße erfordern DMD-Studien Jahre der Nachbeobachtung mit intensiven Besuchsterminen, um ausreichende Power zu haben, um bedeutungsvolle Ergebnisse zu demonstrieren. SV95C könnte Stichprobengrößen und Nachbeobachtungsdauer reduzieren und den Prozess der Arzneimittelentwicklung beschleunigen.