Une étude à distance utilisant la technologie pour évaluer les résultats dans la DMD (TODDLER)

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie rare de fonte musculaire qui touche les garçons, entraînant un handicap progressif et une mort prématurée. Notre étude s'attaquera directement à un obstacle majeur aux progrès dans le traitement de ces patients.

La DMD est une maladie rare qui touche mondialement ~20 naissances masculines vivantes sur 100 000. En raison de mutations liées à l'X dans le gène DMD, ces garçons ne peuvent pas produire de dystrophine fonctionnelle, une protéine musculaire fondamentale. Ils développent une dégénérescence musculaire et une faiblesse progressive, ce qui conduit à la perte de la marche à l'adolescence. Les garçons développent ensuite une insuffisance cardiorespiratoire et ont besoin d'une ventilation dans la vingtaine. Il n'existe aucun remède pour la DMD. Les soins multidisciplinaires sont axés sur le retardement de la progression de la maladie. À 4-6 ans, ces garçons se voient proposer des stéroïdes (glucocorticoïdes), qui sont le seul médicament modificateur de la maladie. Leur introduction a considérablement augmenté la survie médiane de 18 à 28 ans. Néanmoins, l'utilisation à long terme est associée à des effets indésirables considérables sur la croissance, la puberté et la santé osseuse.

Bien qu'étant une maladie rare, au cours des deux dernières décennies, plus de 80 médicaments ont été développés pour le traitement de la DMD. Cependant, peu de médicaments ont reçu l'approbation des agences de régulation, et aucun n'a rétabli de manière adéquate les niveaux de dystrophine ou amélioré la qualité de vie. Malheureusement, il y a eu un taux d'échec élevé entre le développement précoce et tardif des médicaments. Les thérapies ciblées sur les gènes offrent l'espoir d'un traitement efficace mais ne bénéficieraient qu'à ~30 % des garçons avec des mutations génétiques spécifiques. Récemment, le Vamorolone, un stéroïde de nouvelle génération avec moins d'effets indésirables, a également reçu l'approbation réglementaire. Sa sécurité et son efficacité ont été démontrées chez des patients de plus de quatre ans.

Le traitement précoce est désormais une priorité. Il y a une pression croissante des groupes de patients, des cliniciens et de l'industrie pour tester les traitements chez les garçons plus jeunes. Jusqu'à récemment, les essais cliniques n'incluaient que des garçons de plus de cinq ans, chez qui les lésions musculaires avaient déjà commencé. Les processus destructeurs sous-jacents à la maladie commencent in utero et le remodelage musculaire et l'inflammation sont détectables dès la petite enfance. Un traitement plus précoce avec des médicaments potentiellement modificateurs de la maladie pourrait transformer les résultats du traitement. Essentiellement, le temps, c'est du muscle. Il existe déjà des preuves que les garçons atteints de DMD bénéficient d'un début plus précoce des stéroïdes, avant l'âge de cinq ans. De plus, un traitement présymptomatique s'est révélé révolutionner les résultats d'une autre maladie neuromusculaire pédiatrique invalidante, l'amyotrophie spinale.

Pour traiter les jeunes enfants, il est nécessaire de pouvoir surveiller de manière fiable la fonction motrice et les effets du traitement. Actuellement, il n'existe pas de mesures appropriées de la fonction motrice validées chez les enfants de moins de quatre ans. La petite enfance est une période de développement neurocognitif et d'acquisition de compétences significatives. Par conséquent, il n'est pas possible d'utiliser simplement des tests standards développés et validés pour les enfants plus âgés. Le test de marche de 6 minutes est la référence en DMD. Il prédit le déclin futur mais a une faible fiabilité chez les enfants de moins de cinq ans. L'évaluation ambulatoire North Star (NSAA) est une échelle fonctionnelle spécifique à la DMD administrée par des physiothérapeutes, notant des compétences comme se tenir debout, marcher, sauter. Elle a une bonne fiabilité et validité et est couramment utilisée en pratique clinique et dans les essais. Une version révisée est disponible pour les enfants de 2 à 5 ans mais n'a pas été validée. Ces évaluations sont subjectives et reflètent une performance unique, qui peut être fortement influencée par la motivation, l'humeur, la fatigue et la maladie. Elles exigent l'attention, la compréhension, la coopération et l'effort maximal des enfants dans un environnement de test inconnu. Par conséquent, les jeunes enfants, et les enfants avec un trouble du spectre autistique ou un trouble de déficit de l'attention (~30 % de la population DMD) sont significativement désavantagés. Jusqu'à présent, ces enfants ont été majoritairement exclus des essais pour limiter le bruit indésirable dans les données.

Les dispositifs portables pourraient détenir la solution. Des dispositifs de type montre peuvent désormais suivre avec précision les mouvements. Un enfant peut porter ces dispositifs à ses chevilles et poursuivre ses activités normales tandis que des données objectives sont collectées en continu sur plusieurs semaines. Les enfants ne sont pas sous pression pour performer à une occasion unique, et ils ne sont pas conscients de l'évaluation continue. Les dispositifs capturent passivement et avec précision la capacité ambulatoire dans le monde réel.

Le centile 95 de la vitesse de pas (SV95C) est une mesure de résultat qui peut être calculée à partir des données du dispositif. Il représente la vitesse des 5 % de pas les plus rapides pendant une période d'enregistrement - leur capacité ambulatoire maximale. Cette mesure de résultat a été rigoureusement testée chez les enfants de plus de quatre ans et est fiable et sensible à la progression de la maladie et aux effets du traitement. Elle a été approuvée par l'Agence européenne des médicaments (EMA) comme critère d'évaluation principal dans les essais cliniques sur la DMD chez les enfants de plus de quatre ans et est de plus en plus utilisée dans les essais. Cette mesure de résultat a un plus grand potentiel pour bénéficier aux enfants de moins de quatre ans, qui ont du mal à réaliser les évaluations fonctionnelles standard conçues pour les enfants plus âgés.

Il y a un élan significatif pour tester des médicaments chez les garçons plus jeunes. Les essais cliniques de phase précoce étudient maintenant la sécurité et la pharmacocinétique des thérapies génétiques chez les enfants de moins de quatre ans. L'étape suivante est de tester leur efficacité. Le Vamorolone, un stéroïde dissociatif, a également été récemment approuvé pour les enfants de plus de quatre ans. L'étape suivante est de le tester dans des cohortes plus jeunes. Ces essais d'efficacité ne peuvent pas avancer sans des mesures de résultat valides.

L'objectif principal de l'étude TODDLER est de valider le SV95C comme mesure de résultat chez les garçons ambulatoires atteints de DMD de moins de quatre ans, en évaluant sa faisabilité, son acceptabilité et sa fiabilité. Cette étude est fondamentale pour améliorer la vie des garçons atteints de DMD, en facilitant les essais de traitement plus précoce pour maximiser le bénéfice thérapeutique.

Le dispositif Syde® (Sysnav Healthcare) est un dispositif portable utilisé pour mesurer le SV95C. Il a été utilisé dans plus de 70 essais incluant plus de 2 600 participants avec 12 conditions différentes (Sysnav). Plus de 2 000 000 heures de données ont été collectées à ce jour. Le Prof Servais (co-responsable) a dirigé le développement et la qualification réglementaire du SV95C. Il est devenu une mesure de résultat fonctionnelle établie chez les enfants atteints de DMD de plus de quatre ans et un outil fiable dans le développement de médicaments. Le SV95C est également utilisé dans des essais sur d'autres maladies neuromusculaires (dystrophies musculaires des ceintures, myopathies myotubulaires) et neurologiques (Parkinson, sclérose en plaques).

Le SV95C corrèle bien avec les tests de fonction motrice évalués par un physiothérapeute et discrimine facilement les patients des témoins (p<0,001). Des études ont démontré sa haute fiabilité (coefficient de corrélation intraclasse des enregistrements successifs=0,97). Notamment, dans un essai de phase 2/3, le SV95C a démontré une faible variabilité et une plus grande sensibilité au changement sur des intervalles plus courts que d'autres évaluations fonctionnelles, et une détection plus précoce du déclin ambulatoire.

Ces études fournissent un cadre pour la validation chez les jeunes enfants. En raison des changements maturatifs dans la démarche, la croissance et le comportement, la validité et la sensibilité du SV95C ne peuvent être présumées chez les tout-petits et méritent une investigation.

La faisabilité de la mise en œuvre du SV95C chez les jeunes enfants est soutenue par des données de l'étude ActiLiège Next. Il s'agit d'une grande étude multicentrique européenne collectant des données d'histoire naturelle dans de nombreuses maladies neuromusculaires, y compris la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, la dystrophie myotonique de type 1, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, la myopathie centronucléaire, la dystrophie musculaire congénitale et la DMD. Des données préliminaires de 12 patients atteints de DMD âgés de 2 à 4 ans montrent une bonne observance, avec 92,5 % le portant pendant une durée acceptable (>50 heures). Ces données ont été essentielles pour dimensionner l'étude.

Il y a des risques minimes à participer à cette étude. Le dispositif SYDE est un dispositif sûr marqué CE approuvé pour une utilisation chez les enfants. Il a été conçu pour maximiser le confort et éviter toute interférence avec les activités quotidiennes. Les évaluations neurodéveloppementales et motrices qui seront réalisées dans l'étude sont sans danger pour les enfants et seront effectuées sous la direction experte de physiothérapeutes pédiatriques formés.

Valider des critères d'évaluation pour les garçons plus jeunes bénéficiera aux patients en améliorant la probabilité de succès des futurs essais cliniques. Sans critères d'évaluation adaptés au développement, sensibles et fiables, les essais cliniques échoueront à identifier le bénéfice des thérapies candidates. En tant qu'évaluation à distance de la fonction, le SV95C peut promouvoir l'inclusivité et atténuer les biais de sélection dans les essais. Il permettra aux familles vivant loin des essais ou aux garçons trop immatures ou inattentifs pour coopérer avec des tests basés sur la performance de participer. L'étude TODDLER a un design d'étude décentralisé et vise à valider l'évaluation fonctionnelle à distance, répondant au besoin important de réduire la charge de la participation aux essais pour les patients. La charge perçue d'un protocole est la raison la plus courante de refuser la participation à un essai clinique. Les essais impactent la qualité de vie de la famille. Réduire le besoin d'évaluations en personne réduira la charge des déplacements et la pression entourant les évaluations basées sur la performance. En raison de la variabilité et de la sensibilité des mesures de résultat motrices traditionnelles, les essais sur la DMD nécessitent des années de suivi avec des calendriers de visites intensifs pour avoir la puissance de démontrer des résultats significatifs. Le SV95C pourrait réduire la taille des échantillons et la durée du suivi, accélérant le processus de développement des médicaments.