DMD 결과 평가를 위한 기술 활용 원격 연구 (TODDLER)

듀센형 근이영양증(DMD)은 소년에게 영향을 미치는 드문 근육 소모성 질환으로, 진행성 장애와 조기 사망을 유발합니다. 우리 연구는 이러한 환자들의 치료 진전에 대한 중대한 장벽을 직접적으로 해결할 것입니다.

DMD는 전 세계적으로 약 10만 명의 남성 출생아당 약 20명에게 영향을 미치는 드문 질환입니다. DMD 유전자의 X-연관 돌연변이로 인해, 이 소년들은 근육의 기본 단백질인 기능성 디스트로핀을 생산할 수 없습니다. 그들은 근육 퇴화와 진행성 약화를 겪으며, 이는 청소년기에 보행 능력을 상실하게 합니다. 소년들은 이후 심폐 기능 부전을 겪고 20대에 인공호흡기가 필요해집니다. DMD에는 치료법이 없습니다. 다학제적 치료는 질병 진행을 지연시키는 데 중점을 둡니다. 4-6세에 이 소년들은 유일한 질병 수정 약물인 스테로이드(글루코코르티코이드)를 처방받습니다. 이 도입으로 중앙 생존 기간이 18년에서 28년으로 극적으로 증가했습니다. 그러나 장기 사용은 성장, 사춘기 및 뼈 건강에 상당한 부작용과 관련이 있습니다.

드문 질환임에도 불구하고, 지난 20년 동안 DMD 치료를 위해 80개 이상의 약물이 개발되었습니다. 그러나 소수의 약물만이 규제 기관의 승인을 받았으며, 그 어느 것도 디스트로핀 수준을 적절히 회복시키거나 삶의 질을 개선하지 못했습니다. 불행히도, 초기 단계와 후기 단계 약물 개발 사이에 높은 실패율이 있었습니다. 유전자 표적 치료법은 효과적인 치료의 희망을 제공하지만, 특정 유전자 돌연변이를 가진 약 30%의 소년에게만 혜택을 줍니다. 최근, 부작용이 적은 차세대 스테로이드인 바모롤론도 규제 승인을 받았습니다. 그 안전성과 효능은 4세 이상의 환자에서 입증되었습니다.

조기 치료가 현재 우선순위입니다. 환자 단체, 임상의 및 업계로부터 어린 소년들을 대상으로 치료를 테스트하라는 압력이 증가하고 있습니다. 최근까지, 임상 시험에는 근육 손상이 이미 시작된 5세 이상의 소년들만 포함되었습니다. 질병의 기저에 있는 파괴적 과정은 자궁 내에서 시작되며, 근육 재형성과 염증은 유아기에 감지될 수 있습니다. 잠재적인 질병 수정 약물을 이용한 조기 치료는 치료 결과를 변화시킬 수 있습니다. 본질적으로, 시간은 근육입니다. 이미 DMD 소년들이 5세 이전에 더 일찍 스테로이드를 시작하는 것이 혜택을 받는다는 증거가 있습니다. 또한, 증상 전 치료는 또 다른 쇠약한 소아 신경근 질환인 척수성 근위축증의 결과를 혁신적으로 바꾸는 것으로 나타났습니다.

어린 아이들을 치료하려면, 운동 기능과 치료 효과를 신뢰할 수 있게 모니터링할 수 있어야 합니다. 현재, 4세 미만의 어린이에게 검증된 적절한 운동 기능 측정 도구가 없습니다. 유아기는 중요한 신경 발달과 기술 습득의 시기입니다. 따라서, 더 나이든 어린이를 위해 개발되고 검증된 표준 테스트를 단순히 사용하는 것은 불가능합니다. 6분 걷기 검사는 DMD의 금표준입니다. 이는 미래의 쇠퇴를 예측하지만, 5세 미만의 어린이에서는 신뢰도가 낮습니다. 노스 스타 보행 평가(NSAA)는 물리치료사가 시행하는 DMD 특이적 기능 척도로, 서기, 걷기, 뛰기와 같은 기술을 점수화합니다. 이는 좋은 신뢰도와 타당도를 가지며, 임상 실무와 시험에서 일상적으로 사용됩니다. 2-5세 어린이를 위한 개정판이 있지만 검증되지 않았습니다. 이 평가들은 주관적이며 단일 수행을 반영하므로, 동기, 기분, 피로 및 질병에 크게 영향을 받을 수 있습니다. 이 평가들은 낯선 테스트 환경에서 어린이의 주의, 이해, 협조 및 최대 노력을 요구합니다. 따라서, 더 어린 어린이와 자폐 스펙트럼 또는 주의력 결핍 장애(약 DMD 인구의 30%)를 가진 어린이는 상당히 불리합니다. 지금까지, 이러한 어린이들은 데이터에서 원치 않는 노이즈를 제한하기 위해 대부분 시험에서 제외되었습니다.

웨어러블 장치가 해결책이 될 수 있습니다. 시계 같은 장치는 이제 움직임을 정밀하게 추적할 수 있습니다. 어린이는 발목에 이 장치를 착용하고 정상적인 활동을 계속하면서 객관적인 데이터가 몇 주 동안 지속적으로 수집됩니다. 어린이는 단일 시점에 수행해야 할 압력을 받지 않으며, 지속적인 평가를 인식하지 못합니다. 이 장치들은 수동적이고 정확하게 실제 세계의 보행 능력을 포착합니다.

스트라이드 속도 95백분위수(SV95C)는 장치 데이터에서 계산될 수 있는 결과 측정치입니다. 이는 기록 기간 동안 가장 빠른 5%의 걸음 속도, 즉 최대 보행 능력을 나타냅니다. 이 결과 측정치는 4세 이상의 어린이에서 철저히 테스트되었으며, 질병 진행과 치료 효과에 대해 신뢰할 수 있고 민감합니다. 이는 유럽 의약품청(EMA)에 의해 4세 이상의 DMD 임상 시험에서 주요 종료점으로 승인되었으며, 시험에서 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 이 결과 측정치는 더 나이든 어린이를 위해 설계된 표준 기능 평가를 완료하기 어려워하는 4세 미만의 어린이에게 더 큰 혜택을 줄 잠재력을 가지고 있습니다.

어린 소년들을 대상으로 약물을 테스트하려는 상당한 추진력이 있습니다. 초기 단계 임상 시험은 현재 4세 미만의 어린이에서 유전자 치료의 안전성과 약동학을 조사하고 있습니다. 다음 단계는 그 효능을 테스트하는 것입니다. 해리성 스테로이드인 바모롤론도 최근 4세 이상의 어린이에게 승인되었습니다. 다음 단계는 더 어린 집단에서 이를 테스트하는 것입니다. 이러한 효능 시험은 유효한 결과 측정치 없이는 진행될 수 없습니다.

TODDLER 연구의 포괄적인 목표는 SV95C의 실행 가능성, 수용성 및 신뢰성을 평가함으로써 4세 미만의 보행 가능한 DMD 소년에서 결과 측정치로 SV95C를 검증하는 것입니다. 이 연구는 치료적 이점을 극대화하기 위한 조기 치료 시험을 촉진함으로써 DMD 소년들의 삶을 개선하는 데 근본적입니다.

Syde® 장치(Sysnav Healthcare)는 SV95C를 측정하는 데 사용되는 웨어러블 장치입니다. 이는 12가지 다른 상태를 가진 2,600명 이상의 참가자를 포함한 70개 이상의 시험에서 사용되었습니다(Sysnav). 현재까지 2,000,000시간 이상의 데이터가 수집되었습니다. Servais 교수(공동 책임자)는 SV95C의 개발과 규제 자격 획득을 주도했습니다. 이는 4세 이상의 DMD 어린이에서 확립된 기능적 결과 측정치가 되었으며, 약물 개발에서 신뢰할 수 있는 도구가 되었습니다. SV95C는 다른 신경근(림 거들형 근이영양증, 근세관 근병증) 및 신경학적 질환(파킨슨병, 다발성 경화증)의 시험에서도 사용됩니다.

SV95C는 물리치료사가 평가한 운동 기능 검사와 잘 상관관계를 가지며, 환자와 대조군을 쉽게 구별합니다(p<0.001). 연구들은 그 높은 신뢰도를 입증했습니다(연속 기록의 급내 상관 계수=0.97). 특히, 2/3상 시험에서 SV95C는 다른 기능 평가보다 낮은 변동성과 더 짧은 간격에서 변화에 대한 더 큰 민감도, 그리고 더 빠른 보행 쇠퇴 감지를 보여주었습니다.

이러한 연구들은 어린 아이들에서 검증을 위한 틀을 제공합니다. 걸음걸이, 성장 및 행동의 성숙 변화로 인해, SV95C의 타당도와 민감도는 유아에게 당연히 적용될 수 없으며 조사할 가치가 있습니다.

어린 아이들에서 SV95C를 구현하는 실행 가능성은 ActiLiège Next 연구의 데이터로 뒷받침됩니다. 이는 Facioscapulohumeral 근이영양증, 근긴장성 이영양증 1형, 샤르코-마리-투스병, 중심핵 근병증, 선천성 근이영양증 및 DMD를 포함한 많은 신경근 장애에서 자연 경과 데이터를 수집하는 대규모 유럽 다기관 연구입니다. 2-4세 DMD 환자 12명의 예비 데이터는 좋은 순응도를 보여주며, 92.5%가 허용 가능한 시간(>50시간) 동안 착용했습니다. 이 데이터는 연구의 검정력을 확보하는 데 필수적이었습니다.

이 연구에 참여하는 것에는 최소한의 위험만이 수반됩니다. SYDE 장치는 어린이 사용이 승인된 안전한 CE 표시 장치입니다. 이는 편안함을 극대화하고 일상 활동에 방해가 되지 않도록 설계되었습니다. 연구에서 수행될 신경 발달 및 운동 평가는 어린이에게 안전하며, 훈련받은 소아 물리치료사의 전문 지도 아래 수행될 것입니다.

어린 소년들을 위한 종료점을 검증하는 것은 미래 임상 시험의 성공 가능성을 향상시킴으로써 환자에게 혜택을 줄 것입니다. 발달에 적절하고 민감하며 신뢰할 수 있는 종료점 없이는, 임상 시험은 후보 치료법의 이점을 식별하지 못할 것입니다. 기능의 원격 평가로서, SV95C는 포용성을 촉진하고 시험에서 선택 편향을 완화할 수 있습니다. 이는 시험 장소에서 멀리 떨어져 사는 가족들이나 수행 기반 검사에 협조하기에 너무 미성숙하거나 부주의한 소년들이 참여할 수 있게 할 것입니다. TODDLER 연구는 분산된 연구 설계를 가지고 있으며, 환자의 시험 참여 부담을 줄이는 중요한 필요를 해결하기 위해 원격 기능 평가를 검증하는 것을 목표로 합니다. 프로토콜의 인지된 부담은 임상 시험 참여를 거절하는 가장 흔한 이유입니다. 시험은 가족의 삶의 질에 영향을 미칩니다. 대면 평가의 필요성을 줄이는 것은 여행 부담과 수행 기반 평가 주변의 압력을 줄일 것입니다. 전통적인 운동 결과 측정치의 변동성과 민감도로 인해, DMD 시험은 의미 있는 결과를 입증할 검정력을 제공하기 위해 강력한 방문 일정으로 수년간의 추적 관찰이 필요합니다. SV95C는 표본 크기와 추적 관찰 기간을 줄여 약물 개발 과정을 가속화할 수 있습니다.