経蝶形骨下垂体手術後の術後頭痛の予測モデル

1. 研究の品質管理と品質保証

研究データの真正性、完全性、正確性を確保し、研究プロセスがプロトコルと倫理基準に完全に準拠するようにするために、以下の品質管理・保証措置を確立します：

1.1 標準作業手順書（SOP）の策定と実施

1. . 研究特異的SOP：本調査のために専用の臨床研究データ収集標準作業手順書を策定します。各観察指標（例：VASスコアリング手順、鼻腔通気度評価基準）の定義、収集方法、時点、記録基準を明確に定義します。
2. . データ入力SOP：電子データ収集システムへのデータ入力規範を確立し、症例報告書からデータベースへのデータ移行が適時、正確、一貫して行われるようにします。

1.2 研究者トレーニングと一貫性評価

1. . 開始時トレーニング：研究開始前に、研究に関与するすべての研究者、看護師、データ管理者は統一トレーニングを受け、研究プロトコルを完全に理解し、各種スケールの評価方法を習得し、データ入力の要件を認識します。
2. . 一貫性評価：疼痛評価や鼻腔検査などの主観的指標については、内部一貫性評価を実施し、異なる評価者の判断基準が一貫していることを確保し、測定バイアスを低減します。

1.3 参加者の遵守状況管理

1. . 明確な説明：インフォームドコンセントの過程で、参加者には研究の意義、関与する手順、協力内容について十分に説明します。合理的な期待を設定します。
2. . 便利なフォローアップ：術後1ヶ月および3ヶ月のHIT-6スケール評価は、参加者の定期的な外来フォローアップと統合します。電話やWeChatなどの便利な手段でリマインダーやフォローアップを行い、脱落率を低減します。
3. . 良好な関係維持：研究チームは参加者との良好なコミュニケーションを維持し、質問に迅速に回答し、研究参加への信頼と意欲を高めます。

1.4 研究プロセスの監視とデータ検証

1. . 内部監視：データ入力に直接関与しない研究コーディネーターを任命し、定期的（例：2週間ごと）にソースデータ検証を実施します。症例報告書の10-15％をランダムに抽出し、病院の電子医療記録システム（経過記録、看護記録、検査報告書）のソースデータと照合し、データの正確性を確保します。
2. . データレビュー：データ管理者は定期的に論理チェックを実行し、データの完全性、合理性、論理的一貫性（例：退院日は手術日より前であってはならない、VASスコアは合理的な範囲内であるべき）を検証します。見つかった不一致は研究者により迅速に照会・修正されます。

1.5 倫理的遵守の監督 本研究はヘルシンキ宣言の原則を厳格に遵守し、北京天壇病院倫理委員会の完全な監督下に置かれます。研究プロトコルの変更や発生した重篤な有害事象は、規定に従って倫理委員会に報告されます。

2.変数の詳細説明

• 年齢、年
• 性別、0=女性 1=男性
• 初回手術／再手術、0=いいえ 1=はい
• コーヒー／紅茶摂取、0=いいえ 1=はい
• アルコール摂取、0=いいえ 1=はい
• 喫煙、0=いいえ 1=はい
• 糖尿病、0=いいえ 1=はい
• 高血圧、0=いいえ 1=はい
• 心臓病、0=いいえ 1=はい
• 脂質異常症、0=いいえ 1=はい
• アメリカ麻酔科学会麻酔スコア、0=I 1=II 2=III
• ベースラインBeckうつ病評価尺度、0-63
• ベースラインヘッドインパクトテスト、36-78
• 術前頭痛頻度；月間頭痛発作の頻度
• 術前頭痛部位
• 術前頭痛持続時間、分
• ベースラインVASスコア、0-10
• 術前頭痛随伴症状、1=悪心 2=嘔吐 3=光過敏・音過敏
• 術前鎮痛剤使用、0=いいえ 1=はい
• 術前鎮痛剤頻度
• 術前鎮痛剤効果、1=完全寛解 2=部分寛解 3=効果なし
• 術前鼻腔通気度、1=完全に開通、2=軽度閉塞、3=重度閉塞
• 術前鼻閉、1=両側開通 2=片側閉塞 3=両側閉塞
• 術前鼻漏、0=いいえ 1=はい
• 鼻中隔弯曲症、1=いいえ 2=右 3=左
• 中／下鼻甲介肥大、0=いいえ 1=はい
• 副鼻腔炎、0=いいえ 1=はい
• 鼻茸、0=いいえ 1=はい
• 鼻甲介蜂窩、0=いいえ 1=はい
• 鼻腔狭窄、0=いいえ 1=はい
• 術前ホルモンレベル、0=正常 1=機能低下 2=機能亢進
• 腫瘍サイズ、cm3
• クノップスケール、0-4段階
• ハーディー・ウィルソン拡張度、0-4段階
• ハーディー・ウィルソン浸潤度、A-E段階
• 手術時間、時間
• 出血量、ml
• 術中脳脊髄液漏出、0=いいえ 1=はい
• 蝶形骨洞再建、0=いいえ 1=はい
• 鼻中隔粘膜弁、0=いいえ 1=はい
• 脂肪採取、0=いいえ 1=はい
• 人工硬膜、0=いいえ 1=はい
• 硬膜縫合、0=いいえ 1=はい
• 上鼻甲介切除、0=いいえ 1=はい
• 中鼻甲介切除、0=いいえ 1=はい
• 鼻腔パッキング、0=いいえ 1=はい
• 両側鼻腔パッキング、0=いいえ 1=はい
• 麻酔薬の種類
• 麻酔薬の投与量
• 術後頭蓋内出血、0=いいえ 1=はい
• 術後脳脊髄液漏出、0=いいえ 1=はい
• 再手術、0=いいえ 1=はい
• 腫瘍切除範囲、0=全摘出 1=亜全摘出
• 腫瘍病理
• 術後感染、0=いいえ 1=はい
• 日次視覚的アナログ尺度
• 日次頭痛部位
• 日次頭痛タイプ、1=発作性 2=持続性 3=発作性＆持続性
• 日次頭痛持続時間
• 日次頭痛頻度
• 日次頭痛随伴症状、1=悪心 2=嘔吐 3=光過敏・音過敏
• 日次鼻腔通気度、1=完全に開通、2=軽度閉塞、3=重度閉塞
• 日次鼻閉、1=両側開通 2=片側閉塞 3=両側
• 日次鎮痛剤使用、0=いいえ 1=はい
• 日次鎮痛剤頻度
• 日次鎮痛剤効果、1=完全寛解 2=部分寛解 3=効果なし
• 日次Na、mmol/L
• 日次K、mmol/L
• 日次尿量、ml
• 術後ホルモンレベル、0=正常 1=機能低下 2=機能亢進
• VAS_1ヶ月、0-10点
• VAS_3ヶ月、0-10点
• HIT_1ヶ月、36-78点
• HIT_3ヶ月、36-78点
• 術後嗅覚_1ヶ月、0=いいえ 1=はい
• 術後嗅覚_3ヶ月、0=いいえ 1=はい
• 術後大量鼻出血_1ヶ月、0=いいえ 1=はい

• 術後大量鼻出血_3ヶ月、0=いいえ 1=はい

  3.臨床研究データ収集の標準作業手順 3.1. はじめに この標準作業手順書（SOP）は、前向き観察臨床試験におけるデータの収集と管理プロセスを規定し、試験データの正確性、完全性、信頼性を確保するために設計されています。臨床試験データの収集は結果評価の重要なステップであり、結果の信頼性と再現性を確保するためにSOPに従う必要があります。

3.2. データ収集プロセス 3.2.1 患者の募集と登録 患者は登録前に、選択基準と除外基準に従って厳格なスクリーニングを受ける必要があります。患者の基本情報と疾患状態の詳細な記録を維持し、データの完全性と正確性を確保します。

3.2.2 データ収集ツール 紙の症例報告書（CRF）および電子データ収集システム（例：Excel）をデータ収集に使用します。CRFは完全で正確で理解しやすいものであり、データの均一性を確保する必要があります。

3.2.3 データ収集手順

1. データ入力前に、患者の身元と研究番号を確認し、情報の混乱を避けます。
2. データは資格のある研究者によって記録・入力され、正確性と完全性が確保されます。
3. データ記録は、特にアウトカム関連の観察指標を含む患者状態の変化を迅速かつ正確に反映するべきです。
4. 記録されたデータの変更または削除は禁止されています。修正が必要な場合は、説明と署名による確認が必要です。
5. データ入力中に問題や欠落データが特定された場合は、関連する担当者と迅速に検証・補充し、データの完全性と信頼性を確保します。

3.2.4 データソースと収集時点 データソースと収集時点は明確に定義され、医療記録、検査、患者自己報告を含みます。

データソース：1. 病院電子医療記録システム；2. 患者自己報告；3. CRF用紙 1人の研究者が紙のCRFにデータを記録し、別の研究者がデータベースに入力します。データベースには各変数の標準化された定義と範囲が含まれます。

3.2.5 データ品質管理

1. データ収集中、論理的一貫性、合理性、内部および外部一貫性についてチェックを実施し、データ品質を確保します。
2. 外れ値や欠落データはフラグを立てて検証し、必要な補充と修正を行います。
3. データ検証は定期的に実施し、正確性と完全性を確保します。
4. データ収集完了後、データクリーニングとレビューを実施し、問題を修正し信頼性を確保します。

3.3. データ管理と保存 3.3.1 データ管理 データのセキュリティと機密性を確保するために、データバックアップ、アクセス制御、安全なデータ転送を含む包括的なデータ管理システムを確立する必要があります。

3.3.2 データ保存 データは3年間、ソリッドステートドライブに保存されます。データ保存の安全性と信頼性を確保し、データの完全性を維持し損失を防止する必要があります。

3.4. データ分析と報告 データ収集完了後、データ分析と結果報告を実施します。データ分析は統計的原則と関連規制に準拠し、結果の正確性と解釈可能性を確保します。

3.5. 変更と改訂 このSOPは必要に応じて修正または改訂されることがありますが、そのような変更は責任当局によるレビューと承認を受け、SOP更新のために試験担当者に迅速に伝達される必要があります。

4.サンプルサイズ評価 4.1 計算根拠：本研究の主目的は、術後短期頭痛の予測モデルを構築することです。サンプルサイズ計算は、臨床予測モデル開発の一般的に受け入れられている基準 - 変数あたりのイベント数（EPV）に基づいています。具体的には、モデルの安定性と信頼性を確保するために、検討される各予測変数に対して少なくとも10の陽性アウトカムイベントが必要です。

4.2 パラメータ設定：

• 予想される陽性アウトカムイベント：予備観察および文献に基づき、術後に中等度から重度の頭痛（VAS ≥ 4）を経験すると予想される患者の割合は約25％です。
• 予測変数の数：当初、モデルには約5-6の潜在的な予測変数（一般情報、術前、術中、術後変数を含む）が含まれます。

4.3 サンプルサイズ推定：

• 必要な陽性イベント：12変数 × 10 EPV = 120イベント。
• 総サンプルサイズ：必要な陽性イベント / 予想発生率 = 120 / 0.25 = 480例。

4.4 最終サンプルサイズ決定：1年間の研究期間（2025年12月 - 2026年12月）と本研究の単施設性を考慮し、当施設の年間手術件数（1,100例以上）と実現可能性に基づき、統計的検出力を確保しながら、目標サンプルサイズを500例と設定します。このサンプルサイズでは、陽性イベントの発生率が予想よりわずかに低い場合（例：20％）でも、100の陽性イベントが生成され、EPV ≥ 10の基本要件を満たし、モデル構築の正確性を確保します。

5.欠損データへの対応計画。欠損データと変数選択に対処するため、以下の方法を採用します：5.1 多重代入法：二次変数の欠損値は代入され、利用可能なすべてのデータ情報を十分に活用します。

5.2 除外基準 登録後に以下の基準のいずれかを満たす患者のデータは除外され、最終分析に含まれません

1. 術後病理により腫瘍が下垂体由来ではないことが確認された場合。
2. 患者が重篤な合併症（頭蓋内出血や頭蓋内感染など）のためICUに転送され、48時間以上標準化された日次疼痛評価を実施できない場合。
3. 術後の臨床データが重度に失われ、主要変数（主要アウトカム指標、VASスコアなど）の欠損率が20％を超える場合。
4. 患者またはその家族が追跡期間中に自発的に研究からの離脱を要請した場合。

6.統計分析 6.1統計ソフトウェア：すべての統計分析はR（バージョン4.3.0以上）またはIBM SPSS Statistics（バージョン26.0以上）を使用して実施されます。両側検定を適用し、P < 0.05を統計的有意とみなします。

6.2 分析データセット：

• 完全解析セット：このセットには、インフォームドコンセントを提供し、少なくとも1回の術後VAS評価を完了したすべての参加者が含まれます。主に記述統計と欠損データパターンの分析に使用されます。
• 完全症例セット：このデータセットは予測モデル構築と主要分析に使用され、主要変数に欠損値がない症例を含みます。二次変数については、欠損値は多重代入法で処理されます。

6.3 統計分析方法：6.3.1 記述統計：

• 連続データ：正規分布データは平均 ± 標準偏差で記述し、t検定または分散分析（ANOVA）で分析します。非正規分布データは中央値（四分位範囲）で記述し、マン・ホイットニーU検定またはクラスカル・ウォリスH検定で分析します。
• カテゴリカルデータ：データは件数（割合）で提示し、カイ二乗（χ²）検定またはフィッシャーの正確検定で分析します。

6.3.2 予測モデル構築と検証（主目的のため）：

• 変数選択：まず単変量分析を実施し、P < 0.1の変数を多変量分析に含めます。過剰適合と多重共線性に対処するため、LASSO（最小絶対収縮選択演算子）回帰を変数選択に使用します。
• モデル構築：LASSOで選択された変数を多変量ロジスティック回帰モデルに含め、術後中等度から重度の頭痛（VAS ≥ 4）の発生を従属変数とします。各独立変数のオッズ比とその95％信頼区間を計算します。
• モデル性能評価：
• 識別能：受信者動作特性（ROC）曲線をプロットし、曲線下面積（AUC）を計算して識別能を評価します。
• 較正：較正曲線を描き、ホスマー・レメショウ適合度検定を使用して、予測確率と実際の観測確率の一致度を評価します。
• 内部検証：ブートストラップ再標本抽出（1000回）を使用してモデルの内部検証を実施し、楽観補正AUCを計算してモデルの一般化可能性を評価します。

6.3.3 相関分析（副次目的のため）：

• スピアマン順位相関分析を使用して、術後最高VASスコアと術後1ヶ月および3ヶ月のHIT-6スコアとの相関を検討します。