Прогностическая модель для послеоперационной головной боли после транссфеноидальной хирургии гипофиза

1. Контроль качества и обеспечение качества исследования

Для обеспечения достоверности, целостности и точности данных исследования, а также для обеспечения полного соответствия процесса исследования протоколу и этическим стандартам, установлены следующие меры контроля и обеспечения качества:

1.1 Разработка и внедрение стандартных операционных процедур (СОП)

1. . Исследовательская СОП: Для данного исследования будет разработана специальная Стандартная операционная процедура сбора данных клинических исследований. Она будет четко определять определения, методы сбора, временные точки и стандарты записи для каждого наблюдаемого показателя (например, инструкции по оценке ВАШ, критерии оценки проходимости носа).
2. . СОП ввода данных: Будут установлены нормы для ввода данных в систему электронного сбора данных, чтобы обеспечить своевременную, точную и последовательную передачу данных из форм отчетов о случаях в базу данных.

1.2 Обучение исследователей и оценка согласованности

1. . Вводное обучение: До начала исследования все участвующие в нем исследователи, медсестры и менеджеры данных пройдут единое обучение, чтобы обеспечить их полное понимание протокола исследования, овладение методами оценки различных шкал и осведомленность о требованиях к вводу данных.
2. . Оценка согласованности: Для субъективных показателей, таких как оценка боли и осмотр носа, будут проводиться внутренние оценки согласованности, чтобы обеспечить единые критерии суждений у разных оценщиков и снизить погрешность измерений.

1.3 Управление приверженностью участников

1. . Четкое информирование: В процессе получения информированного согласия участникам будут подробно разъяснены значимость исследования, процедуры и что влечет за собой их сотрудничество. Будут установлены разумные ожидания.
2. . Удобное наблюдение: Оценки по шкале HIT-6 через 1 и 3 месяца после операции будут интегрированы с плановыми амбулаторными визитами участников. Напоминания и наблюдения будут проводиться с помощью удобных средств, таких как телефонные звонки и WeChat, чтобы снизить процент отсева.
3. . Поддержание хороших отношений: Исследовательская группа будет поддерживать хорошую связь с участниками, своевременно отвечая на вопросы и повышая их доверие и энтузиазм к участию в исследовании.

1.4 Мониторинг процесса исследования и верификация данных

1. . Внутренний мониторинг: Будет назначен координатор исследования, не участвующий напрямую во вводе данных, для регулярной (например, раз в две недели) верификации исходных данных. Будет проверяться случайная выборка 10-15% форм отчетов о случаях на соответствие исходным данным в электронной системе медицинских записей больницы (записи о ходе лечения, сестринские записи, лабораторные отчеты) для обеспечения точности данных.
2. . Проверка данных: Менеджер данных будет регулярно проводить логические проверки для подтверждения полноты, разумности и логической согласованности данных (например, дата выписки не должна быть раньше даты операции, оценки ВАШ должны быть в разумном диапазоне). Любые обнаруженные расхождения будут незамедлительно запрошены и исправлены исследователями.

1.5 Надзор за соблюдением этических норм. Данное исследование будет строго придерживаться принципов Хельсинкской декларации и будет находиться под полным надзором Этического комитета Пекинской больницы Тяньтань. Любые изменения в протокол исследования, а также любые серьезные нежелательные явления, которые произойдут, будут сообщены в этический комитет в соответствии с правилами.

2. Подробное описание переменных

• возраст, лет
• пол, 0=женский 1=мужской
• Первичная операция/повторная операция, 0=НЕТ 1=ДА
• употребление кофе/чая, 0=НЕТ 1=ДА
• употребление алкоголя, 0=НЕТ 1=ДА
• Курение, 0=НЕТ 1=ДА
• сахарный диабет, 0=НЕТ 1=ДА
• артериальная гипертензия, 0=НЕТ 1=ДА
• болезни сердца, 0=НЕТ 1=ДА
• дислипидемия, 0=НЕТ 1=ДА
• Оценка Американского общества анестезиологов для анестезии, 0=I 1=II 2=III
• базовый_опросник_депрессии_Бека, 0-63
• базовый_тест_влияния_головной_боли, 36-78
• предоперационная_частота_головной_боли; Частота ежемесячных приступов головной боли
• предоперационная_локализация_головной_боли
• предоперационная_продолжительность_головной_боли, минуты
• базовая_оценка_ВАШ, 0-10
• предоперационные_сопутствующие_симптомы_головной_боли, 1=отвращение 2=рвота 3=светобоязнь и фонофобия
• предоперационное_использование_анальгетиков, 0=НЕТ 1=ДА
• предоперационная_частота_приема_анальгетиков
• предоперационный_эффект_анальгетиков, 1=Полная ремиссия 2=Частичная ремиссия 3=нет эффекта
• предоперационная_проходимость_носовых_ходов, 1=Полностью проходим, 2=слабая обструкция, 3=выраженная обструкция
• предоперационная_заложенность_носа, 1=Двусторонняя проходимость 2=односторонняя обструкция 3=двусторонняя обструкция
• предоперационная_ринорея, 0=НЕТ 1=ДА
• искривление_носовой_перегородки, 1=НЕТ 2=справа 3=слева
• гипертрофия_средней/нижней_носовой_раковины, 0=НЕТ 1=ДА
• синусит, 0=НЕТ 1=ДА
• носовые_полипы, 0=НЕТ 1=ДА
• булла_раковины, 0=НЕТ 1=ДА
• стеноз_носового_хода, 0=НЕТ 1=ДА
• предоперационный_уровень_гормонов, 0=нормальный 1=Гипофункция 2=Гиперфункция
• размер_опухоли, см³
• шкала_Knosp, 0-4 уровень
• распространение_по_Hardy-Wilson, 0-4 уровень
• инвазия_по_Hardy-Wilson, A-E уровень
• продолжительность_операции, часы
• кровопотеря, мл
• Интраоперационная_ликворея, 0=НЕТ 1=ДА
• реконструкция_селлярной_области, 0=НЕТ 1=ДА
• слизисто-надкостничный_лоскут_носовой_перегородки, 0=НЕТ 1=ДА
• забор_жира, 0=НЕТ 1=ДА
• искусственная_твердая_мозговая_оболочка, 0=НЕТ 1=ДА
• шов_твердой_мозговой_оболочки, 0=НЕТ 1=ДА
• резекция_верхней_носовой_раковины, 0=НЕТ 1=ДА
• резекция_средней_носовой_раковины, 0=НЕТ 1=ДА
• тампонада_носа, 0=НЕТ 1=ДА
• двусторонняя_тампонада_носа, 0=НЕТ 1=ДА
• тип_анестезирующих_препаратов
• дозировка_анестезирующих_препаратов
• послеоперационное_внутричерепное_кровоизлияние, 0=НЕТ 1=ДА
• послеоперационная_ликворея, 0=НЕТ 1=ДА
• повторная_операция, 0=НЕТ 1=ДА
• степень_резекции_опухоли, 0=тотальная резекция 1=субтотальная резекция
• патология_опухоли
• послеоперационная_инфекция, 0=НЕТ 1=ДА
• ежедневная_Визуальная_аналоговая_шкала
• ежедневная_локализация_головной_боли
• ежедневный_тип_головной_боли, 1=пароксизмальный 2=постоянный 3=пароксизмальный и постоянный
• ежедневная_продолжительность_головной_боли
• ежедневная_частота_головной_боли
• ежедневные_сопутствующие_симптомы_головной_боли, 1=отвращение 2=рвота 3=светобоязнь и фонофобия
• ежедневная_проходимость_носовых_ходов, 1=Полностью проходим, 2=слабая обструкция, 3=выраженная обструкция
• ежедневная_заложенность_носа, 1=Двусторонняя проходимость 2=односторонняя обструкция 3=двусторонняя
• ежедневное_использование_анальгетиков, 0=НЕТ 1=ДА
• ежедневная_частота_приема_анальгетиков
• ежедневный_эффект_анальгетиков, 1=Полная ремиссия 2=Частичная ремиссия 3=нет эффекта
• ежедневный_Na, ммоль/л
• ежедневный_K, ммоль/л
• ежедневный_объем_мочи, мл
• послеоперационный_уровень_гормонов, 0=нормальный 1=Гипофункция 2=Гиперфункция
• ВАШ_1_месяц, 0-10 баллов
• ВАШ_3_месяца, 0-10 баллов
• HIT_1_месяц, 36-78 баллов
• HIT_3_месяца, 36-78 баллов
• Послеоперационное_обоняние_1_месяц, 0=НЕТ 1=ДА
• Послеоперационное_обоняние_3_месяца, 0=НЕТ 1=ДА
• Послеоперационное_массивное_носовое_кровотечение_1_месяц, 0=НЕТ 1=ДА

• Послеоперационное_массивное_носовое_кровотечение_3_месяца, 0=НЕТ 1=ДА

  3. Стандартные операционные процедуры сбора данных клинических исследований 3.1. Введение Настоящая стандартная операционная процедура (СОП) предназначена для регламентации процессов сбора и управления данными в проспективных наблюдательных клинических испытаниях, обеспечивая точность, целостность и надежность данных испытания. Сбор данных клинических испытаний является важнейшим этапом оценки исходов и должен соответствовать СОП для обеспечения надежности и воспроизводимости результатов.

3.2. Процесс сбора данных 3.2.1 Набор и включение пациентов Пациенты должны пройти строгий скрининг перед включением в соответствии с критериями включения и исключения. Следует вести подробные записи основной информации о пациентах и статусе заболевания, чтобы обеспечить полноту и точность данных.

3.2.2 Инструменты сбора данных Для сбора данных используются бумажные формы отчетов о случаях (CRF) и системы электронного сбора данных (например, Excel). CRF должны быть полными, точными и легко понятными, чтобы обеспечить единообразие данных.

3.2.3 Процедуры сбора данных

1. Перед вводом данных следует проверить личность пациента и номер исследования, чтобы избежать путаницы в информации.
2. Данные должны записываться и вводиться квалифицированными исследователями для обеспечения точности и полноты.
3. Запись данных должна своевременно и точно отражать изменения в состоянии пациента, особенно наблюдаемые показатели, связанные с исходом.
4. Запрещено изменять или удалять записанные данные. Если необходимы исправления, они должны быть объяснены и подтверждены подписью.
5. Если при вводе данных выявляются проблемы или отсутствующие данные, их следует незамедлительно проверить и дополнить с соответствующими лицами, чтобы обеспечить целостность и надежность данных.

3.2.4 Источники данных и точки сбора Источники данных и точки сбора должны быть четко определены, включая медицинские записи, лабораторные анализы и самоотчеты пациентов.

Источники данных: 1. Электронная система медицинских записей больницы; 2. Самоотчеты пациентов; 3. Формы CRF Один исследователь записывает данные на бумажную форму CRF, а другой исследователь вводит данные в базу данных. База данных включает стандартизированные определения и диапазоны для каждой переменной.

3.2.5 Управление качеством данных

1. Во время сбора данных следует проводить проверки на логическую согласованность, разумность, а также внутреннюю и внешнюю согласованность для обеспечения качества данных.
2. Выбросы и отсутствующие данные должны быть помечены и проверены, при необходимости дополнены и исправлены.
3. Следует регулярно проводить валидацию данных, чтобы обеспечить их точность и полноту.
4. После завершения сбора данных следует провести очистку и проверку данных, чтобы исправить любые проблемы и обеспечить надежность.

3.3. Управление и хранение данных 3.3.1 Управление данными Для обеспечения безопасности и конфиденциальности данных должна быть создана комплексная система управления данными, включающая резервное копирование данных, контроль доступа и безопасную передачу данных.

3.3.2 Хранение данных Данные должны храниться на твердотельных накопителях в течение трех лет. Необходимо обеспечить безопасность и надежность хранения данных для сохранения их целостности и предотвращения потери.

3.4. Анализ данных и отчетность После завершения сбора данных следует провести анализ данных и отчетность о результатах. Анализ данных должен соответствовать статистическим принципам и соответствующим нормативным актам, чтобы обеспечить точность и интерпретируемость результатов.

3.5. Изменения и пересмотры Настоящая СОП может быть изменена или пересмотрена по мере необходимости, но такие изменения должны быть рассмотрены и одобрены ответственными органами и своевременно доведены до сведения персонала испытания для обновления СОП.

4. Оценка размера выборки 4.1 Основа расчета: Основная цель данного исследования — построить прогностическую модель краткосрочной послеоперационной головной боли. Расчет размера выборки основан на общепринятом стандарте для разработки клинических прогностических моделей — события на переменную (EPV). В частности, требуется не менее 10 событий с положительным исходом для каждой исследуемой переменной-предиктора, чтобы обеспечить стабильность и надежность модели.

4.2 Установка параметров:

• Ожидаемые события с положительным исходом: На основе предварительных наблюдений и литературы, доля пациентов, у которых ожидается умеренная или сильная головная боль (ВАШ ≥ 4) после операции, составляет примерно 25%.
• Количество переменных-предикторов: Изначально в модель будет включено около 5-6 потенциальных переменных-предикторов (включая общую информацию, предоперационные, интраоперационные и послеоперационные переменные).

4.3 Оценка размера выборки:

• Требуемые события с положительным исходом: 12 переменных × 10 EPV = 120 событий.
• Общий размер выборки: Требуемые события с положительным исходом / Ожидаемая частота = 120 / 0,25 = 480 случаев.

4.4 Определение окончательного размера выборки: Учитывая 1-летний период исследования (декабрь 2025 г. — декабрь 2026 г.) и одноцентровый характер данного исследования, исходя из годового объема операций в нашем центре (более 1100 случаев) и выполнимости, при обеспечении статистической мощности, целевой размер выборки установлен в 500 случаев. При таком размере выборки, даже если частота событий с положительным исходом будет немного ниже ожидаемой (например, 20%), это все равно даст 100 событий с положительным исходом, удовлетворяя базовому требованию EPV ≥ 10 и обеспечивая точность построения модели.

5. План обработки отсутствующих данных. Для обработки отсутствующих данных и отбора переменных будут приняты следующие методы: 5.1 Множественное импутирование: Отсутствующие значения для вторичных переменных будут импутированы для полного использования всей доступной информации данных.

5.2 Критерии исключения Данные пациентов, которые соответствуют любому из следующих критериев после включения, будут исключены и не включены в окончательный анализ

1. Послеоперационная патология подтверждает, что опухоль не имеет гипофизарного происхождения.
2. Пациент переведен в ОРИТ по поводу тяжелых осложнений (таких как внутричерепное кровоизлияние или внутричерепная инфекция), что приводит к невозможности проведения стандартизированной ежедневной оценки боли в течение более 48 часов.
3. Имеется серьезная потеря послеоперационных клинических данных, с долей отсутствующих ключевых переменных (таких как первичная мера исхода, оценка ВАШ) более 20%.
4. Пациент или его семья добровольно отказываются от участия в исследовании в период наблюдения.

6. Статистический анализ 6.1 Статистическое программное обеспечение: Все статистические анализы будут проводиться с использованием R (версия 4.3.0 или выше) или IBM SPSS Statistics (версия 26.0 или выше). Будет применяться двусторонний тест, при этом P < 0,05 будет считаться статистически значимым.

6.2 Аналитические наборы данных:

• Полный аналитический набор: Этот набор включает всех участников, предоставивших информированное согласие и выполнивших по крайней мере одну послеоперационную оценку ВАШ. Он будет использоваться в основном для описательной статистики и анализа структуры отсутствующих данных.
• Набор полных случаев: Этот набор данных, используемый для построения прогностической модели и первичных анализов, включает случаи без отсутствующих значений для ключевых переменных. Для вторичных переменных отсутствующие значения будут обрабатываться с использованием множественного импутирования.

6.3 Методы статистического анализа: 6.3.1 Описательная статистика:

• Непрерывные данные: Данные с нормальным распределением будут описываться с использованием среднего ± стандартного отклонения и анализироваться с помощью t-критериев или дисперсионного анализа (ANOVA). Данные с ненормальным распределением будут описываться с использованием медианы (межквартильный размах) и анализироваться с помощью критериев Манна-Уитни или Крускала-Уоллиса.
• Категориальные данные: Данные будут представлены в виде количества (процентов) и проанализированы с использованием критерия хи-квадрат (χ²) или точного критерия Фишера.

6.3.2 Построение и валидация прогностической модели (для основной цели):

• Отбор переменных: Сначала будет проведен одномерный анализ, переменные с P < 0,1 будут включены в многомерный анализ. Для решения проблемы переобучения и мультиколлинеарности, регрессия LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) будет использоваться для отбора переменных.
• Построение модели: Переменные, отобранные LASSO, будут включены в модель многомерной логистической регрессии, с возникновением умеренной или сильной послеоперационной головной боли (ВАШ ≥ 4) в качестве зависимой переменной. Будут рассчитаны отношения шансов и их 95% доверительные интервалы для каждой независимой переменной.
• Оценка производительности модели:
• Дискриминация: Будут построены ROC-кривые (кривые рабочих характеристик приемника), и будет рассчитана площадь под кривой (AUC) для оценки дискриминации.
• Калибровка: Будут построены калибровочные кривые, и для оценки согласованности между предсказанными вероятностями и фактически наблюдаемыми вероятностями будет использован критерий согласия Хосмера-Лемешоу.
• Внутренняя валидация: Для внутренней валидации модели будет использоваться бутстреп-ресемплинг (1000 раз), с расчетом скорректированного на оптимизм AUC для оценки обобщаемости модели.

6.3.3 Корреляционный анализ (для вторичных целей):

• Для изучения корреляции между наивысшей послеоперационной оценкой ВАШ и оценками HIT-6 через 1 и 3 месяца после операции будет использован ранговый корреляционный анализ Спирмена.