Modello Predittivo per la Cefalea Postoperatoria Dopo Chirurgia Transsfenoidale dell'Ipofisi

1. Controllo di qualità e garanzia dello studio

Per garantire l'autenticità, l'integrità e l'accuratezza dei dati dello studio, nonché per assicurare che il processo di studio sia pienamente conforme al protocollo e agli standard etici, sono state stabilite le seguenti misure di controllo e garanzia della qualità:

1.1 Sviluppo e implementazione delle Procedure Operative Standard (SOP)

1. . SOP specifica per lo studio: Per questo studio sarà sviluppata una Procedura Operativa Standard dedicata per la raccolta dei dati della ricerca clinica. Definisce chiaramente le definizioni, i metodi di raccolta, i tempi e gli standard di registrazione per ogni indicatore di osservazione (ad esempio, le istruzioni per il punteggio VAS, i criteri di classificazione della pervietà nasale).
2. . SOP per l'inserimento dei dati: Saranno stabiliti i criteri per l'inserimento dei dati nel sistema di acquisizione dati elettronico per garantire che i dati vengano trasferiti dalle schede di segnalazione dei casi al database in modo tempestivo, accurato e coerente.

1.2 Formazione dei ricercatori e valutazione della coerenza

1. . Formazione iniziale: Prima dell'inizio dello studio, tutti i ricercatori, infermieri e responsabili dei dati coinvolti nello studio riceveranno una formazione unificata per garantire che comprendano appieno il protocollo di studio, padroneggino i metodi di valutazione per le varie scale e siano consapevoli dei requisiti per l'inserimento dei dati.
2. . Valutazione della coerenza: Per indicatori soggettivi come la valutazione del dolore e l'esame nasale, verranno condotte valutazioni di coerenza interna per garantire che diversi valutatori abbiano criteri di giudizio coerenti e per ridurre il bias di misurazione.

1.3 Gestione dell'adesione dei partecipanti

1. . Comunicazione chiara: Durante il processo di consenso informato, ai partecipanti verranno fornite informazioni complete sul significato dello studio, sulle procedure coinvolte e su ciò che comporta la loro collaborazione. Verranno stabilite aspettative ragionevoli.
2. . Follow-up conveniente: Le valutazioni della scala HIT-6 a 1 e 3 mesi dopo l'intervento saranno integrate con i follow-up ambulatoriali di routine dei partecipanti. Promemoria e follow-up saranno condotti tramite mezzi convenienti come telefonate e WeChat per ridurre il tasso di abbandono.
3. . Mantenimento di buone relazioni: Il team di ricerca manterrà una buona comunicazione con i partecipanti, rispondendo prontamente alle domande e aumentando la loro fiducia ed entusiasmo nel partecipare allo studio.

1.4 Monitoraggio del processo di studio e verifica dei dati

1. . Monitoraggio interno: Sarà nominato un coordinatore dello studio non direttamente coinvolto nell'inserimento dei dati per condurre regolarmente la verifica dei dati di origine (ad esempio, ogni due settimane). Un campione casuale del 10-15% delle schede di segnalazione dei casi sarà controllato rispetto ai dati di origine nel sistema di cartella clinica elettronica dell'ospedale (note di evoluzione, registri infermieristici, referti di laboratorio) per garantire l'accuratezza dei dati.
2. . Revisione dei dati: Il responsabile dei dati eseguirà regolarmente controlli logici per verificare la completezza, la ragionevolezza e la coerenza logica dei dati (ad esempio, la data di dimissione non dovrebbe essere precedente alla data dell'intervento, i punteggi VAS dovrebbero essere entro un intervallo ragionevole). Eventuali discrepanze riscontrate saranno prontamente verificate e corrette dai ricercatori.

1.5 Supervisione della conformità etica Questo studio aderirà rigorosamente ai principi della Dichiarazione di Helsinki e sarà soggetto alla piena supervisione del Comitato Etico dell'Ospedale Tiantan di Pechino. Qualsiasi modifica al protocollo di studio, nonché eventuali eventi avversi gravi che si verificano, saranno segnalati al comitato etico secondo le normative.

2.Descrizione dettagliata delle variabili

• età, anni
• genere, 0=femmina 1=maschio
• Chirurgia primaria/chirurgia ricorrente, 0=NO 1=SI
• consumo di caffè/tè, 0=NO 1=SI
• consumo di alcol, 0=NO 1=SI
• Fumo, 0=NO 1=SI
• diabete, 0=NO 1=SI
• ipertensione, 0=NO 1=SI
• malattia cardiaca, 0=NO 1=SI
• dislipidemia, 0=NO 1=SI
• Punteggio American_Society_of_Anesthesiologists per l'anestesia, 0=I 1=II 2=III
• Beck_Depression_Inventory basale, 0-63
• Headache_Impact_Test basale, 36-78
• frequenza_del_mal_di_testa_preoperatorio; La frequenza degli attacchi di mal di testa mensili
• localizzazione_del_mal_di_testa_preoperatorio
• durata_del_mal_di_testa_preoperatorio, minuti
• punteggio_VAS_basale, 0-10
• sintomi_associati_al_mal_di_testa_preoperatorio, 1=nausea 2=vomito 3=fotofobia e fonofobia
• uso_di_analgesici_preoperatori, 0=NO 1=SI
• frequenza_degli_analgesici_preoperatori
• effetto_degli_analgesici_preoperatori, 1=Remissione completa 2=Remissione parziale 3=nessun effetto
• pervietà_del_passaggio_nasale_preoperatoria, 1=Completamente pervio, 2=lievemente ostruito, 3=gravemente ostruito
• congestione_nasale_preoperatoria, 1=Pervietà bilaterale 2=ostruzione unilaterale 3=ostruzione bilaterale
• rinorrea_preoperatoria, 0=NO 1=SI
• setto_nasale_deviato, 1=NO 2=destra 3=sinistra
• ipertrofia_del_turbinato_medio/inferiore, 0=NO 1=SI
• sinusite, 0=NO 1=SI
• polipi_nasali, 0=NO 1=SI
• concha_bullosa, 0=NO 1=SI
• stenosi_del_passaggio_nasale, 0=NO 1=SI
• livelli_ormonali_preoperatori, 0=normali 1=Ipotunzionalità 2=Iperfunzione
• dimensione_del_tumore, cm3
• scala_di_knosp, livello 0-4
• estensione_di_Hardy-Wilson, livello 0-4
• invasione_di_Hardy-Wilson, livello A-E
• durata_dell'intervento, ore
• perdita_di_sangue, ml
• perdita_di_CSF_intraoperatoria, 0=NO 1=SI
• ricostruzione_della_sella, 0=NO 1=SI
• lembo_mucoso_settale_nasale, 0=NO 1=SI
• estrazione_del_grasso, 0=NO 1=SI
• dura_madre_artificiale, 0=NO 1=SI
• sutura_della_dura, 0=NO 1=SI
• resezione_del_turbinato_superiore, 0=NO 1=SI
• resezione_del_turbinato_medio, 0=NO 1=SI
• tamponamento_nasale, 0=NO 1=SI
• tamponamento_nasale_bilaterale, 0=NO 1=SI
• tipo_di_farmaci_anestetici
• dosaggio_dei_farmaci_anestetici
• emorragia_intracranica_postoperatoria, 0=NO 1=SI
• perdita_di_CSF_postoperatoria, 0=NO 1=SI
• reintervento, 0=NO 1=SI
• estensione_della_resezione_tumorale, 0=resezione totale 1=resezione subtotale
• patologia_del_tumore
• infezione_postoperatoria, 0=NO 1=SI
• Visual_Analogue_Scale_giornaliera
• localizzazione_del_mal_di_testa_giornaliera
• tipo_di_mal_di_testa_giornaliero, 1=parossistico 2=continuo 3=parossistico & continuo
• durata_del_mal_di_testa_giornaliera
• frequenza_del_mal_di_testa_giornaliera
• sintomi_associati_al_mal_di_testa_giornalieri, 1=nausea 2=vomito 3=fotofobia e fonofobia
• pervietà_del_passaggio_nasale_giornaliera, 1=Completamente pervio, 2=lievemente ostruito, 3=gravemente ostruito
• congestione_nasale_giornaliera, 1=Pervietà bilaterale 2=ostruzione unilaterale 3=ostruzione bilaterale
• uso_di_analgesici_giornalieri, 0=NO 1=SI
• frequenza_degli_analgesici_giornalieri
• effetto_degli_analgesici_giornalieri, 1=Remissione completa 2=Remissione parziale 3=nessun effetto
• Na_giornaliero, mmol/L
• K_giornaliero, mmol/L
• volume_urinario_giornaliero, ml
• livello_ormonale_postoperatorio, 0=normale 1=Ipotunzionalità 2=Iperfunzione
• VAS_1_mese, 0-10 punti
• VAS_3_mesi, 0-10 punti
• HIT_1_mese, 36-78 punti
• HIT_3_mesi, 36-78 punti
• Olfatto_postoperatorio_1_mese, 0=NO 1=SI
• Olfatto_postoperatorio_3_mesi, 0=NO 1=SI
• Epistassi_massiva_postoperatoria_1_mese, 0=NO 1=SI

• Epistassi_massiva_postoperatoria_3_mesi, 0=NO 1=SI

  3.Procedure Operative Standard per la Raccolta dei Dati della Ricerca Clinica 3.1. Introduzione Questa procedura operativa standard (SOP) è progettata per regolamentare i processi di raccolta e gestione dei dati negli studi clinici osservazionali prospettici, garantendo l'accuratezza, l'integrità e l'affidabilità dei dati della sperimentazione. La raccolta dei dati degli studi clinici è un passo cruciale nella valutazione dei risultati e deve aderire alle SOP per garantire l'affidabilità e la riproducibilità dei risultati.

3.2. Processo di Raccolta Dati 3.2.1 Reclutamento e Arruolamento dei Pazienti I pazienti devono sottoporsi a uno screening rigoroso prima dell'arruolamento secondo i criteri di inclusione ed esclusione. Dovrebbero essere mantenuti registri dettagliati delle informazioni di base e dello stato di malattia dei pazienti per garantire la completezza e l'accuratezza dei dati.

3.2.2 Strumenti di Raccolta Dati Le schede di segnalazione dei casi cartacee (CRF) e i sistemi di acquisizione dati elettronici (ad esempio, Excel) sono utilizzati per la raccolta dei dati. Le CRF dovrebbero essere complete, accurate e di facile comprensione per garantire l'uniformità dei dati.

3.2.3 Procedure di Raccolta Dati

1. Prima dell'inserimento dei dati, l'identità del paziente e i numeri dello studio dovrebbero essere verificati per evitare confusione delle informazioni.
2. I dati dovrebbero essere registrati e inseriti da ricercatori qualificati per garantire accuratezza e completezza.
3. La registrazione dei dati dovrebbe riflettere prontamente e accuratamente i cambiamenti nello stato del paziente, in particolare gli indicatori di osservazione relativi agli esiti.
4. È vietata l'alterazione o la cancellazione dei dati registrati. Se sono necessarie correzioni, devono essere spiegate e confermate con una firma.
5. Se durante l'inserimento dei dati vengono identificati problemi o dati mancanti, dovrebbero essere prontamente verificati e integrati con il personale pertinente per garantire l'integrità e l'affidabilità dei dati.

3.2.4 Fonti dei Dati e Punti di Raccolta Le fonti dei dati e i punti di raccolta dovrebbero essere chiaramente definiti, inclusi cartelle cliniche, test di laboratorio e autosegnalazioni dei pazienti.

Fonti dei dati: 1. Sistema di cartella clinica elettronica ospedaliera; 2. Autosegnalazioni dei pazienti; 3. Moduli CRF Un ricercatore registra i dati sulla CRF cartacea e un altro ricercatore inserisce i dati nel database. Il database include definizioni e intervalli standardizzati per ogni variabile.

3.2.5 Gestione della Qualità dei Dati

1. Durante la raccolta dei dati, dovrebbero essere eseguiti controlli per la coerenza logica, la ragionevolezza e la coerenza interna ed esterna per garantire la qualità dei dati.
2. I valori anomali e i dati mancanti dovrebbero essere segnalati e verificati, con integrazioni e correzioni necessarie apportate.
3. La validazione dei dati dovrebbe essere condotta regolarmente per garantire accuratezza e completezza.
4. Dopo il completamento della raccolta dei dati, dovrebbero essere eseguite la pulizia e la revisione dei dati per correggere eventuali problemi e garantire l'affidabilità.

3.3. Gestione e Archiviazione dei Dati 3.3.1 Gestione dei Dati Per garantire la sicurezza e la riservatezza dei dati, dovrebbe essere stabilito un sistema di gestione dei dati completo, inclusi backup dei dati, controllo degli accessi e trasferimento sicuro dei dati.

3.3.2 Archiviazione dei Dati I dati dovrebbero essere archiviati su unità a stato solido per un periodo di tre anni. La sicurezza e l'affidabilità dell'archiviazione dei dati devono essere garantite per mantenere l'integrità dei dati e prevenire la perdita.

3.4. Analisi dei Dati e Reporting Dopo il completamento della raccolta dei dati, dovrebbero essere condotte l'analisi dei dati e la segnalazione dei risultati. L'analisi dei dati dovrebbe conformarsi ai principi statistici e alle normative pertinenti per garantire l'accuratezza e l'interpretabilità dei risultati.

3.5. Cambiamenti e Revisioni Questa SOP può essere modificata o revisionata secondo necessità, ma tali cambiamenti devono essere rivisti e approvati dalle autorità responsabili e prontamente comunicati al personale della sperimentazione per l'aggiornamento della SOP.

4.Valutazione della dimensione del campione 4.1 Base di Calcolo: L'obiettivo primario di questo studio è costruire un modello predittivo per il mal di testa postoperatorio a breve termine. Il calcolo della dimensione del campione si basa sullo standard comunemente accettato per lo sviluppo di modelli predittivi clinici - eventi per variabile (EPV). Specificamente, sono richiesti almeno 10 eventi di esito positivo per ogni variabile predittore da esaminare, per garantire la stabilità e l'affidabilità del modello.

4.2 Impostazione dei Parametri:

• Eventi di Esito Positivo Previsti: Sulla base di osservazioni preliminari e letteratura, la proporzione di pazienti che si prevede sperimentino mal di testa da moderato a grave (VAS ≥ 4) postoperatoriamente è di circa il 25%.
• Numero di Variabili Predittore: Inizialmente, circa 5-6 variabili predittore potenziali (inclusi informazioni generali, variabili preoperatorie, intraoperatorie e postoperatorie) saranno incluse nel modello.

4.3 Stima della Dimensione del Campione:

• Eventi Positivi Richiesti: 12 variabili × 10 EPV = 120 eventi.
• Dimensione Totale del Campione: Eventi positivi richiesti / Tasso di incidenza previsto = 120 / 0,25 = 480 casi.

4.4 Determinazione della Dimensione Finale del Campione: Considerando il periodo di studio di 1 anno (dicembre 2025 - dicembre 2026) e la natura monocentrica di questo studio, sulla base del volume chirurgico annuale del nostro centro (oltre 1.100 casi) e della fattibilità, garantendo al contempo la potenza statistica, la dimensione del campione target è fissata a 500 casi. Con questa dimensione del campione, anche se il tasso di incidenza degli eventi positivi fosse leggermente inferiore al previsto (ad esempio, 20%), genererebbe comunque 100 eventi positivi, soddisfacendo il requisito base di EPV ≥ 10 e garantendo l'accuratezza della costruzione del modello.

5.Piano per i dati mancanti. Per gestire i dati mancanti e la selezione delle variabili, saranno adottati i seguenti metodi: 5.1 Imputazione Multipla: I valori mancanti per le variabili secondarie saranno imputati per utilizzare appieno tutte le informazioni disponibili sui dati.

5.2 Criteri di Esclusione I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri dopo l'arruolamento avranno i loro dati esclusi e non inclusi nell'analisi finale

1. La patologia postoperatoria conferma che il tumore non è di origine ipofisaria.
2. Il paziente viene trasferito in terapia intensiva per gravi complicazioni (come emorragia intracranica o infezione intracranica), risultando nell'impossibilità di condurre valutazioni giornaliere standardizzate del dolore per più di 48 ore.
3. C'è una grave perdita di dati clinici postoperatori, con un tasso di mancato riscontro delle variabili chiave (come la misura dell'esito primario, punteggio VAS) superiore al 20%.
4. Il paziente o la sua famiglia richiede volontariamente di ritirarsi dallo studio durante il periodo di follow-up.

6.Analisi statistica 6.1Software Statistico: Tutte le analisi statistiche saranno condotte utilizzando R (versione 4.3.0 o superiore) o IBM SPSS Statistics (versione 26.0 o superiore). Verrà applicato un test a due code, con P < 0,05 considerato statisticamente significativo.

6.2 Insiemi di Dati di Analisi:

• Insieme di Analisi Completo: Questo insieme include tutti i partecipanti che hanno fornito il consenso informato e completato almeno una valutazione VAS postoperatoria. Sarà utilizzato principalmente per statistiche descrittive e analisi dei modelli di dati mancanti.
• Insieme dei Casi Completati: Questo dataset, utilizzato per la costruzione del modello predittivo e le analisi primarie, include casi senza valori mancanti per le variabili chiave. Per le variabili secondarie, i valori mancanti saranno gestiti utilizzando l'imputazione multipla.

6.3 Metodi di Analisi Statistica: 6.3.1 Statistiche Descrittive:

• Dati Continui: I dati distribuiti normalmente saranno descritti utilizzando media ± deviazione standard e analizzati con test t o analisi della varianza (ANOVA). I dati non distribuiti normalmente saranno descritti utilizzando mediana (intervallo interquartile) e analizzati con test U di Mann-Whitney o test H di Kruskal-Wallis.
• Dati Categorici: I dati saranno presentati come conteggi (percentuali) e analizzati utilizzando test chi-quadrato (χ²) o test esatti di Fisher.

6.3.2 Costruzione e Validazione del Modello Predittivo (per l'obiettivo primario):

• Selezione delle Variabili: Verrà eseguita prima un'analisi univariata, con variabili aventi P < 0,1 incluse nell'analisi multivariata. Per affrontare l'overfitting e la multicollinearità, la regressione LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) sarà utilizzata per la selezione delle variabili.
• Costruzione del Modello: Le variabili selezionate da LASSO saranno incluse in un modello di regressione logistica multivariata, con il verificarsi di mal di testa postoperatorio da moderato a grave (VAS ≥ 4) come variabile dipendente. Verranno calcolati gli odds ratio e i loro intervalli di confidenza al 95% per ogni variabile indipendente.
• Valutazione delle Prestazioni del Modello:
• Discriminazione: Verranno tracciate le curve ROC (Receiver Operating Characteristic) e calcolata l'area sotto la curva (AUC) per valutare la discriminazione.
• Calibrazione: Verranno disegnate le curve di calibrazione e utilizzato il test di bontà di adattamento di Hosmer-Lemeshow per valutare la coerenza tra le probabilità previste e le probabilità effettivamente osservate.
• Validazione Interna: Il campionamento bootstrap (1000 volte) sarà utilizzato per la validazione interna del modello, calcolando l'AUC corretto per l'ottimismo per valutare la generalizzabilità del modello.

6.3.3 Analisi di Correlazione (per gli obiettivi secondari):

• L'analisi di correlazione di rango di Spearman sarà utilizzata per esaminare la correlazione tra il punteggio VAS postoperatorio più alto e i punteggi HIT-6 a 1 e 3 mesi postoperatori.