경비강 뇌하수체 수술 후 두통 예측 모델

1. 연구의 품질 관리 및 보증

연구 데이터의 진실성, 무결성 및 정확성을 보장하고 연구 과정이 연구 계획서와 윤리 기준을 완전히 준수하도록 하기 위해 다음과 같은 품질 관리 및 보증 조치를 수립하였습니다:

1.1 표준 운영 절차(SOP)의 개발 및 이행

1. . 연구별 SOP: 본 연구를 위해 전용 임상 연구 데이터 수집 표준 운영 절차를 개발할 것입니다. 각 관찰 지표(예: VAS 점수 지침, 비강 개방도 등급 기준)에 대한 정의, 수집 방법, 시점 및 기록 기준을 명확히 정의할 것입니다.
2. . 데이터 입력 SOP: 데이터가 신속하고 정확하며 일관성 있게 사례 보고서 양식에서 데이터베이스로 전송되도록 전자 데이터 수집 시스템에 데이터를 입력하기 위한 규범을 수립할 것입니다.

1.2 연구자 교육 및 일관성 평가

1. . 개시 교육: 연구 시작 전, 연구에 참여하는 모든 연구자, 간호사 및 데이터 관리자는 통일된 교육을 받아 연구 계획서를 완전히 이해하고 다양한 척도의 평가 방법을 숙지하며 데이터 입력 요구사항을 인지하도록 할 것입니다.
2. . 일관성 평가: 통증 평가 및 비강 검사와 같은 주관적 지표에 대해서는 내부 일관성 평가를 실시하여 다른 평가자들이 판단 기준을 일관되게 적용하고 측정 편향을 줄이도록 할 것입니다.

1.3 참가자 순응도 관리

1. . 명확한 의사소통: 동의 과정 중에 참가자에게 연구의 중요성, 관련 절차 및 협력 내용을 철저히 설명할 것입니다. 합리적인 기대치를 설정할 것입니다.
2. . 편리한 추적관찰: 수술 후 1개월 및 3개월 시점의 HIT-6 척도 평가는 참가자의 정기 외래 추적관찰과 통합될 것입니다. 전화 및 위챗과 같은 편리한 수단을 통해 알림 및 추적관찰을 실시하여 탈락률을 줄일 것입니다.
3. . 양호한 관계 유지: 연구팀은 참가자와 양호한 의사소통을 유지하며 질문에 신속히 답변하고 연구 참여에 대한 신뢰와 열의를 높일 것입니다.

1.4 연구 과정 모니터링 및 데이터 검증

1. . 내부 모니터링: 데이터 입력에 직접 관여하지 않는 연구 코디네이터를 지정하여 정기적으로(예: 2주마다) 원천 데이터 검증을 수행할 것입니다. 사례 보고서 양식의 10-15%를 무작위로 추출하여 병원의 전자 의무 기록 시스템(진행 기록, 간호 기록, 검사 보고서)의 원천 데이터와 대조하여 데이터 정확성을 확인할 것입니다.
2. . 데이터 검토: 데이터 관리자는 정기적으로 논리 검사를 실행하여 데이터의 완전성, 합리성 및 논리적 일관성을 검증할 것입니다(예: 퇴원 날짜는 수술 날짜보다 이르지 않아야 함, VAS 점수는 합리적인 범위 내에 있어야 함). 발견된 불일치는 연구자들이 신속히 문의하고 수정할 것입니다.

1.5 윤리적 준수 감독 본 연구는 헬싱키 선언의 원칙을 엄격히 준수하며 베이징 톈탄 병원 윤리위원회의 완전한 감독을 받을 것입니다. 연구 계획서의 모든 수정 및 발생하는 모든 중대한 이상반응은 규정에 따라 윤리위원회에 보고될 것입니다.

2. 변수에 대한 상세 설명

• age, years
• gender, 0=female 1=male
• Primary surgery/recurrent surgery, 0=NO 1=YES
• coffee/tea consumption, 0=NO 1=YES
• alcohol consumption, 0=NO 1=YES
• Smoking, 0=NO 1=YES
• diabetes, 0=NO 1=YES
• hypertension, 0=NO 1=YES
• heart disease, 0=NO 1=YES
• dyslipidemia, 0=NO 1=YES
• American_Society_of_Anesthesiologists_score_for_anesthesia, 0=I 1=II 2=III
• baseline_Beck_Depression_Inventory, 0-63
• baseline_Headache_Impact_Test, 36-78
• preoperative_headache_frequency; The frequency of monthly headache attacks
• preoperative_headache_location
• preoperative_headache_duration, minute
• baseline_VAS_score, 0-10
• preoperative_headache_associated_symptoms, 1=disgusting 2=vomiting 3=Photophobia and phonophobia
• preoperative_analgesics _usage, 0=NO 1=YES
• preoperative_analgesics_frequency
• preoperative_analgesics_effect, 1=Complete remission 2=Partial remission 3=no effect
• preoperative_nasal_passage_patency, 1=Fully patent, 2=mildly obstructed, 3=severely obstructed
• preoperative_nasal_congestion, 1=Bilateral patency 2=unilatera obstruction 3=bilateral obstruction
• preoperative_rhinorrhea, 0=NO 1=YES
• deviated_nasal_septum, 1=NO 2=right 3=left
• hypertrophy_of_middle/inferior_turbinate, 0=NO 1=YES
• sinusitis, 0=NO 1=YES
• nasal_polyps, 0=NO 1=YES
• concha_bullosa, 0=NO 1=YES
• nasal_passage_stenosis, 0=NO 1=YES
• preoperative_hormone_levels, 0=normal 1=Hypofunction 2=Hyperfunction
• tumor_size, cm3
• knosp_scale, 0-4 level
• Hardy-Wilson_extension, 0-4 level
• Hardy-Wilson_invasion, A-E level
• duration_of_surgery, hours
• blood_loss, ml
• Intraoperative_CSF_leakage, 0=NO 1=YES
• sellar_reconstruction, 0=NO 1=YES
• nasal_septal_mucosal_flap, 0=NO 1=YES
• fat_extraction, 0=NO 1=YES
• artificial_dura_mater, 0=NO 1=YES
• dura_suturing, 0=NO 1=YES
• resection_of_the_superior_turbinate, 0=NO 1=YES
• resection_of_the_middle_turbinate, 0=NO 1=YES
• nasal_packing, 0=NO 1=YES
• bilateral_nasal_packing, 0=NO 1=YES
• type_of_anesthetic_drugs
• dosage_of_anesthetic_drugs
• postoperative_intracranial_hemorrhage, 0=NO 1=YES
• postoperative_CSF_leakage, 0=NO 1=YES
• reoperation, 0=NO 1=YES
• extent_of_tumor_resection, 0=total resection 1=subtotal resection
• tumor_pathology
• postoperative_infection, 0=NO 1=YES
• daily_Visual_Analogue_Scale
• daily_headache_location
• daily_headache_type, 1=paroxystic 2=continuous 3=paroxystic & continuous
• daily_headache_duration
• daily_headache_frequency
• daily_headache_associated_symptoms, 1=disgusting 2=vomiting 3=Photophobia and phonophobia
• daily_nasal_passage_patency, 1=Fully patent, 2=mildly obstructed, 3=severely obstructed
• daily_nasal_congestion, 1=Bilateral patency 2=unilatera obstruction 3=bilateral
• daily_analgesics _usage, 0=NO 1=YES
• daily_analgesics_frequency
• daily_analgesics_effect, 1=Complete remission 2=Partial remission 3=no effect
• daily_Na, mmol/L
• daily_K, mmol/L
• daily_urine_volume, ml
• postoperative_hormone_level, 0=normal 1=Hypofunction 2=Hyperfunction
• VAS_1_month, 0-10 point
• VAS_3_month, 0-10 point
• HIT_1_month, 36-78 point
• HIT_3_month, 36-78 point
• Postoperative_Olfaction_1_month, 0=NO 1=YES
• Postoperative_Olfaction_3_month, 0=NO 1=YES
• Postoperative_Massive_Epistaxis_1_month, 0=NO 1=YES

• Postoperative_Massive_Epistaxis_3_month, 0=NO 1=YES

  3. 임상 연구 데이터 수집 표준 운영 절차 3.1. 서론 이 표준 운영 절차(SOP)는 전향적 관찰 임상 시험에서 데이터의 수집 및 관리 과정을 규제하여 시험 데이터의 정확성, 무결성 및 신뢰성을 보장하기 위해 설계되었습니다. 임상 시험 데이터 수집은 결과 평가의 중요한 단계이며, 결과의 신뢰성과 재현성을 보장하기 위해 SOP를 준수해야 합니다.

3.2. 데이터 수집 과정 3.2.1 환자 모집 및 등록 환자는 포함 및 제외 기준에 따라 등록 전 엄격한 선별을 거쳐야 합니다. 환자의 기본 정보 및 질병 상태에 대한 상세 기록을 유지하여 데이터의 완전성과 정확성을 보장해야 합니다.

3.2.2 데이터 수집 도구 종이 사례 보고서 양식(CRF) 및 전자 데이터 수집 시스템(예: Excel)이 데이터 수집에 사용됩니다. CRF는 완전하고 정확하며 이해하기 쉬워야 데이터의 일관성을 보장할 수 있습니다.

3.2.3 데이터 수집 절차

1. 데이터 입력 전, 환자 신원 및 연구 번호를 확인하여 정보 혼동을 피해야 합니다.
2. 데이터는 자격을 갖춘 연구자에 의해 기록 및 입력되어 정확성과 완전성을 보장해야 합니다.
3. 데이터 기록은 환자 상태의 변화, 특히 결과와 관련된 관찰 지표를 신속하고 정확하게 반영해야 합니다.
4. 기록된 데이터의 변경 또는 삭제는 금지됩니다. 수정이 필요한 경우 설명하고 서명으로 확인해야 합니다.
5. 데이터 입력 중 문제나 누락된 데이터가 발견되면 관련 인원과 신속히 검증 및 보충하여 데이터의 무결성과 신뢰성을 보장해야 합니다.

3.2.4 데이터 원천 및 수집 시점 데이터 원천 및 수집 시점은 의무 기록, 검사 및 환자 자가 보고를 포함하여 명확히 정의되어야 합니다.

데이터 원천: 1. 병원 전자 의무 기록 시스템; 2. 환자 자가 보고; 3. CRF 양식 한 연구자가 종이 CRF에 데이터를 기록하고 다른 연구자가 데이터베이스에 데이터를 입력합니다. 데이터베이스는 각 변수에 대한 표준화된 정의 및 범위를 포함합니다.

3.2.5 데이터 품질 관리

1. 데이터 수집 중, 데이터 품질을 보장하기 위해 논리적 일관성, 합리성 및 내외부 일관성에 대한 검사를 수행해야 합니다.
2. 이상치 및 누락된 데이터는 표시하고 검증하며 필요한 보충 및 수정을 해야 합니다.
3. 데이터 검증은 정기적으로 수행되어 정확성과 완전성을 보장해야 합니다.
4. 데이터 수집 완료 후, 데이터 정리 및 검토를 수행하여 문제를 수정하고 신뢰성을 보장해야 합니다.

3.3. 데이터 관리 및 저장 3.3.1 데이터 관리 데이터 보안 및 기밀성을 보장하기 위해 데이터 백업, 접근 제어 및 안전한 데이터 전송을 포함하는 포괄적인 데이터 관리 시스템을 수립해야 합니다.

3.3.2 데이터 저장 데이터는 3년 동안 SSD에 저장되어야 합니다. 데이터 저장의 보안성과 신뢰성을 보장하여 데이터 무결성을 유지하고 손실을 방지해야 합니다.

3.4. 데이터 분석 및 보고 데이터 수집 완료 후, 데이터 분석 및 결과 보고를 수행해야 합니다. 데이터 분석은 통계적 원칙 및 관련 규정을 준수하여 결과의 정확성과 해석 가능성을 보장해야 합니다.

3.5. 변경 및 개정 이 SOP는 필요에 따라 수정 또는 개정될 수 있지만, 이러한 변경은 책임 있는 당국에 의해 검토 및 승인되어야 하며 신속히 시험 인원에게 전달되어 SOP를 업데이트해야 합니다.

4. 표본 크기 평가 4.1 계산 근거: 본 연구의 주요 목적은 단기 수술 후 두통에 대한 예측 모델을 구축하는 것입니다. 표본 크기 계산은 임상 예측 모델 개발을 위한 일반적으로 인정된 표준인 변수당 사건 수(EPV)를 기준으로 합니다. 구체적으로, 모델의 안정성과 신뢰성을 보장하기 위해 검토할 각 예측 변수에 대해 최소 10개의 양성 결과 사건이 필요합니다.

4.2 매개변수 설정:

• 예상 양성 결과 사건: 예비 관찰 및 문헌에 기반하여, 수술 후 중등도 이상의 두통(VAS ≥ 4)을 경험할 것으로 예상되는 환자의 비율은 약 25%입니다.
• 예측 변수 수: 초기에 모델에 포함될 잠재적 예측 변수(일반 정보, 수술 전, 수술 중 및 수술 후 변수 포함)는 약 5-6개입니다.

4.3 표본 크기 추정:

• 필요한 양성 사건: 12개 변수 × 10 EPV = 120개 사건.
• 총 표본 크기: 필요한 양성 사건 / 예상 발생률 = 120 / 0.25 = 480건.

4.4 최종 표본 크기 결정: 1년 연구 기간(2025년 12월 - 2026년 12월) 및 본 연구의 단일 기관 특성을 고려하여, 본 센터의 연간 수술 건수(1,100건 이상) 및 실행 가능성을 바탕으로 통계적 검정력을 보장하면서 목표 표본 크기를 500건으로 설정합니다. 이 표본 크기로는 양성 사건 발생률이 예상보다 약간 낮더라도(예: 20%) 100개의 양성 사건을 생성하여 EPV ≥ 10의 기본 요구사항을 충족시키고 모델 구축의 정확성을 보장할 수 있습니다.

5. 결측 데이터 처리 계획. 결측 데이터 및 변수 선택을 처리하기 위해 다음과 같은 방법을 채택할 것입니다: 5.1 다중 대체: 보조 변수의 결측값을 대체하여 사용 가능한 모든 데이터 정보를 최대한 활용할 것입니다.

5.2 제외 기준 등록 후 다음 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 데이터가 제외되어 최종 분석에 포함되지 않습니다.

1. 수술 후 병리 검사에서 종양이 뇌하수체 기원이 아닌 것으로 확인된 경우.
2. 환자가 중증 합병증(예: 두개강 내 출혈 또는 두개강 내 감염)으로 중환자실로 전실되어 48시간 이상 표준화된 일일 통증 평가를 수행할 수 없는 경우.
3. 수술 후 임상 데이터가 심각하게 손실되어 주요 변수(예: 주요 결과 측정, VAS 점수)의 결측률이 20%를 초과하는 경우.
4. 추적관찰 기간 중 환자 또는 가족이 자발적으로 연구 참여 철회를 요청하는 경우.

6. 통계 분석 6.1 통계 소프트웨어: 모든 통계 분석은 R(버전 4.3.0 이상) 또는 IBM SPSS Statistics(버전 26.0 이상)를 사용하여 수행됩니다. 양측 검정이 적용되며, P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주합니다.

6.2 분석 데이터 세트:

• 전체 분석 세트: 이 세트에는 동의서를 제공하고 최소 한 번의 수술 후 VAS 평가를 완료한 모든 참가자를 포함합니다. 주로 기술 통계 및 결측 데이터 패턴 분석에 사용됩니다.
• 완전 사례 세트: 예측 모델 구축 및 주요 분석에 사용되는 이 데이터 세트는 주요 변수에 결측값이 없는 사례를 포함합니다. 보조 변수의 경우 결측값은 다중 대체를 사용하여 처리합니다.

6.3 통계 분석 방법: 6.3.1 기술 통계:

• 연속형 데이터: 정규 분포 데이터는 평균 ± 표준편차로 기술하고 t-검정 또는 분산 분석(ANOVA)으로 분석합니다. 비정규 분포 데이터는 중앙값(사분위 범위)으로 기술하고 Mann-Whitney U 검정 또는 Kruskal-Wallis H 검정으로 분석합니다.
• 범주형 데이터: 데이터는 빈도(백분율)로 제시되고 카이제곱(χ²) 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하여 분석합니다.

6.3.2 예측 모델 구축 및 검증(주요 목적에 대해):

• 변수 선택: 먼저 단변량 분석을 수행하고 P < 0.1인 변수를 다변량 분석에 포함시킵니다. 과적합 및 다중공선성을 해결하기 위해 LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) 회귀를 사용하여 변수를 선택합니다.
• 모델 구축: LASSO로 선택된 변수는 중등도 이상의 수술 후 두통(VAS ≥ 4) 발생을 종속 변수로 하는 다변량 로지스틱 회귀 모델에 포함됩니다. 각 독립 변수에 대한 승산비 및 95% 신뢰구간을 계산합니다.
• 모델 성능 평가:
• 판별력: 수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 그리고 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하여 판별력을 평가합니다.
• 보정: 보정 곡선을 그리고 Hosmer-Lemeshow 적합도 검정을 사용하여 예측 확률과 실제 관찰 확률 간의 일치성을 평가합니다.
• 내부 검증: 부트스트랩 재표집(1000회)을 사용하여 모델을 내부 검증하고 낙관성 보정 AUC를 계산하여 모델의 일반화 가능성을 평가합니다.

6.3.3 상관 분석(보조 목적에 대해):

• Spearman 순위 상관 분석을 사용하여 최고 수술 후 VAS 점수와 수술 후 1개월 및 3개월 시점의 HIT-6 점수 간의 상관관계를 조사합니다.