Prädiktionsmodell für postoperative Kopfschmerzen nach transsphenoidaler Hypophysenoperation

1. Qualitätskontrolle und -sicherung der Studie

Um die Authentizität, Integrität und Genauigkeit der Studiendaten zu gewährleisten und sicherzustellen, dass der Studienprozess vollständig dem Protokoll und den ethischen Standards entspricht, wurden die folgenden Qualitätskontroll- und -sicherungsmaßnahmen festgelegt:

1.1 Entwicklung und Umsetzung von Standardarbeitsanweisungen (SOPs)

1. . Studie-spezifische SOP: Für diese Studie wird eine spezielle Standardarbeitsanweisung zur Erhebung klinischer Forschungsdaten entwickelt. Sie wird die Definitionen, Erhebungsmethoden, Zeitpunkte und Aufzeichnungsstandards für jeden Beobachtungsindikator (z.B. VAS-Bewertungsanleitung, Kriterien zur Nasendurchgängigkeit) klar definieren.
2. . Dateneingabe-SOP: Es werden Normen für die Eingabe von Daten in das elektronische Datenerfassungssystem festgelegt, um sicherzustellen, dass Daten zeitnah, genau und konsistent von den Fallberichtsbögen in die Datenbank übertragen werden.

1.2 Schulung der Untersucher und Konsistenzbewertung

1. . Einführungsschulung: Vor Studienbeginn erhalten alle an der Studie beteiligten Forscher, Krankenschwestern und Datenmanager eine einheitliche Schulung, um sicherzustellen, dass sie das Studienprotokoll vollständig verstehen, die Bewertungsmethoden für verschiedene Skalen beherrschen und die Anforderungen an die Dateneingabe kennen.
2. . Konsistenzbewertung: Für subjektive Indikatoren wie Schmerzbewertung und Nasenuntersuchung werden interne Konsistenzbewertungen durchgeführt, um sicherzustellen, dass verschiedene Bewerter konsistente Beurteilungskriterien haben und Messfehler zu reduzieren.

1.3 Management der Teilnehmer-Compliance

1. . Klare Kommunikation: Während des Aufklärungsgesprächs werden die Teilnehmer umfassend über die Bedeutung der Studie, die beteiligten Verfahren und was ihre Mitarbeit beinhaltet informiert. Es werden angemessene Erwartungen gesetzt.
2. . Bequeme Nachsorge: Die HIT-6-Skalenbewertungen 1 und 3 Monate postoperativ werden in die routinemäßigen ambulanten Nachsorgetermine der Teilnehmer integriert. Erinnerungen und Nachfassungen werden über bequeme Mittel wie Telefonanrufe und WeChat durchgeführt, um die Abbrecherquote zu reduzieren.
3. . Gute Beziehungspflege: Das Forschungsteam wird eine gute Kommunikation mit den Teilnehmern aufrechterhalten, Fragen zeitnah beantworten und so ihr Vertrauen und ihre Begeisterung für die Teilnahme an der Studie stärken.

1.4 Überwachung des Studienprozesses und Datenverifikation

1. . Interne Überwachung: Ein Studienkoordinator, der nicht direkt an der Dateneingabe beteiligt ist, wird beauftragt, regelmäßig (z.B. alle zwei Wochen) eine Quellendatenverifikation durchzuführen. Eine Zufallsstichprobe von 10-15 % der Fallberichtsbögen wird mit den Quelldaten im elektronischen Patientenakten-System des Krankenhauses (Verlaufsnotizen, Pflegeberichte, Laborberichte) abgeglichen, um die Datenrichtigkeit zu gewährleisten.
2. . Datenprüfung: Der Datenmanager führt regelmäßig Logikprüfungen durch, um die Vollständigkeit, Vernünftigkeit und logische Konsistenz der Daten zu überprüfen (z.B. Entlassungsdatum sollte nicht vor dem Operationsdatum liegen, VAS-Werte sollten in einem vernünftigen Bereich liegen). Festgestellte Diskrepanzen werden von den Forschern umgehend abgefragt und korrigiert.

1.5 Ethische Compliance-Aufsicht Diese Studie wird sich strikt an die Prinzipien der Deklaration von Helsinki halten und unterliegt der vollständigen Aufsicht der Ethikkommission des Beijing Tiantan Hospital. Alle Änderungen am Studienprotokoll sowie alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die auftreten, werden gemäß den Vorschriften der Ethikkommission gemeldet.

2. Detaillierte Beschreibung der Variablen

• Alter, Jahre
• Geschlecht, 0=weiblich 1=männlich
• Erstoperation/Rezidivoperation, 0=NEIN 1=JA
• Kaffee-/Tee-Konsum, 0=NEIN 1=JA
• Alkoholkonsum, 0=NEIN 1=JA
• Rauchen, 0=NEIN 1=JA
• Diabetes, 0=NEIN 1=JA
• Hypertonie, 0=NEIN 1=JA
• Herzerkrankung, 0=NEIN 1=JA
• Fettstoffwechselstörung, 0=NEIN 1=JA
• American_Society_of_Anesthesiologists_Score_für_Anästhesie, 0=I 1=II 2=III
• Ausgangs_Beck_Depressions_Inventar, 0-63
• Ausgangs_Kopfschmerz_Impact_Test, 36-78
• präoperative_Kopfschmerzhäufigkeit; Die Häufigkeit monatlicher Kopfschmerzattacken
• präoperative_Kopfschmerzlokalisation
• präoperative_Kopfschmerzdauer, Minute
• Ausgangs_VAS_Score, 0-10
• präoperative_Kopfschmerz-assoziierte_Symptome, 1=Übelkeit 2=Erbrechen 3=Photophobie und Phonophobie
• präoperative_Analgetika_Einnahme, 0=NEIN 1=JA
• präoperative_Analgetika_Häufigkeit
• präoperative_Analgetika_Wirkung, 1=Vollständige Remission 2=Teilweise Remission 3=keine Wirkung
• präoperative_Nasendurchgängigkeit, 1=Vollständig durchgängig, 2=leicht behindert, 3=stark behindert
• präoperative_Nasenverstopfung, 1=Beidseitige Durchgängigkeit 2=einseitige Behinderung 3=beidseitige Behinderung
• präoperative_Rhinorrhoe, 0=NEIN 1=JA
• Deviated_nasal_septum, 1=NEIN 2=rechts 3=links
• Hypertrophy_of_middle/inferior_turbinate, 0=NEIN 1=JA
• Sinusitis, 0=NEIN 1=JA
• Nasenpolypen, 0=NEIN 1=JA
• Concha_bullosa, 0=NEIN 1=JA
• Nasal_passage_stenosis, 0=NEIN 1=JA
• präoperative_Hormonspiegel, 0=normal 1=Hypofunktion 2=Hyperfunktion
• Tumorgröße, cm3
• Knosp_Scale, 0-4 Level
• Hardy-Wilson_Erweiterung, 0-4 Level
• Hardy-Wilson_Invasion, A-E Level
• Operationsdauer, Stunden
• Blutverlust, ml
• Intraoperative_CSF_Leckage, 0=NEIN 1=JA
• Sellare_Rekonstruktion, 0=NEIN 1=JA
• Nasal_septal_mucosal_flap, 0=NEIN 1=JA
• Fettentnahme, 0=NEIN 1=JA
• Künstliche_Dura_mater, 0=NEIN 1=JA
• Dura_Naht, 0=NEIN 1=JA
• Resektion_der_superior_turbinate, 0=NEIN 1=JA
• Resektion_der_middle_turbinate, 0=NEIN 1=JA
• Nasentamponade, 0=NEIN 1=JA
• Beidseitige_Nasentamponade, 0=NEIN 1=JA
• Art_der_Anästhetika
• Dosierung_der_Anästhetika
• Postoperative_intrakranielle_Blutung, 0=NEIN 1=JA
• Postoperative_CSF_Leckage, 0=NEIN 1=JA
• Reoperation, 0=NEIN 1=JA
• Ausmaß_der_Tumorresektion, 0=totale Resektion 1=subtotale Resektion
• Tumorpathologie
• Postoperative_Infektion, 0=NEIN 1=JA
• Tägliche_Visuelle_Analog_Skala
• Tägliche_Kopfschmerzlokalisation
• Tägliche_Kopfschmerzart, 1=paroxysmal 2=kontinuierlich 3=paroxysmal & kontinuierlich
• Tägliche_Kopfschmerzdauer
• Tägliche_Kopfschmerzhäufigkeit
• Tägliche_Kopfschmerz-assoziierte_Symptome, 1=Übelkeit 2=Erbrechen 3=Photophobie und Phonophobie
• Tägliche_Nasendurchgängigkeit, 1=Vollständig durchgängig, 2=leicht behindert, 3=stark behindert
• Tägliche_Nasenverstopfung, 1=Beidseitige Durchgängigkeit 2=einseitige Behinderung 3=beidseitige
• Tägliche_Analgetika_Einnahme, 0=NEIN 1=JA
• Tägliche_Analgetika_Häufigkeit
• Tägliche_Analgetika_Wirkung, 1=Vollständige Remission 2=Teilweise Remission 3=keine Wirkung
• Tägliche_Na, mmol/L
• Tägliche_K, mmol/L
• Tägliche_Harnmenge, ml
• Postoperative_Hormonspiegel, 0=normal 1=Hypofunktion 2=Hyperfunktion
• VAS_1_Monat, 0-10 Punkte
• VAS_3_Monate, 0-10 Punkte
• HIT_1_Monat, 36-78 Punkte
• HIT_3_Monate, 36-78 Punkte
• Postoperative_Geruchssinn_1_Monat, 0=NEIN 1=JA
• Postoperative_Geruchssinn_3_Monate, 0=NEIN 1=JA
• Postoperative_Massive_Epistaxis_1_Monat, 0=NEIN 1=JA

• Postoperative_Massive_Epistaxis_3_Monate, 0=NEIN 1=JA

  3. Standardarbeitsanweisung zur Erhebung klinischer Forschungsdaten 3.1. Einleitung Diese Standardarbeitsanweisung (SOP) dient dazu, die Erhebungs- und Managementprozesse von Daten in prospektiven, beobachtenden klinischen Studien zu regeln und die Richtigkeit, Vollständigkeit und Zuverlässigkeit der Studiendaten sicherzustellen. Die Erhebung klinischer Studiendaten ist ein entscheidender Schritt bei der Ergebnisbewertung und muss SOPs einhalten, um die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten.

3.2. Datenerhebungsprozess 3.2.1 Patientenrekrutierung und -einschluss Patienten müssen vor dem Einschluss gemäß der Ein- und Ausschlusskriterien einer strengen Screening unterzogen werden. Detaillierte Aufzeichnungen über grundlegende Patientendaten und Krankheitsstatus sollten geführt werden, um die Vollständigkeit und Genauigkeit der Daten sicherzustellen.

3.2.2 Datenerhebungswerkzeuge Die Papier-Fallberichtsbögen (CRFs) und elektronische Datenerfassungssysteme (z.B. Excel) werden für die Datenerhebung verwendet. CRFs sollten vollständig, genau und leicht verständlich sein, um die Einheitlichkeit der Daten sicherzustellen.

3.2.3 Datenerhebungsverfahren

1. Vor der Dateneingabe sollten Patientenidentität und Studiennummern überprüft werden, um eine Verwechslung von Informationen zu vermeiden.
2. Daten sollten von qualifizierten Forschern aufgezeichnet und eingegeben werden, um Genauigkeit und Vollständigkeit sicherzustellen.
3. Die Datenaufzeichnung sollte Veränderungen des Patientenstatus, insbesondere ergebnisbezogene Beobachtungsindikatoren, zeitnah und genau widerspiegeln.
4. Die Änderung oder Löschung aufgezeichneter Daten ist untersagt. Wenn Korrekturen notwendig sind, müssen diese erklärt und mit einer Unterschrift bestätigt werden.
5. Wenn während der Dateneingabe Probleme oder fehlende Daten festgestellt werden, sollten diese umgehend mit den relevanten Personen verifiziert und ergänzt werden, um die Integrität und Zuverlässigkeit der Daten sicherzustellen.

3.2.4 Datenquellen und Erhebungspunkte Datenquellen und Erhebungspunkte sollten klar definiert werden, einschließlich Krankenakten, Labortests und Patienten-Selbstberichten.

Datenquellen: 1. Elektronisches Krankenakten-System des Krankenhauses; 2. Patienten-Selbstberichte; 3. CRF-Bögen Ein Forscher zeichnet Daten auf dem Papier-CRF auf, und ein anderer Forscher gibt die Daten in die Datenbank ein. Die Datenbank enthält standardisierte Definitionen und Bereiche für jede Variable.

3.2.5 Datenqualitätsmanagement

1. Während der Datenerhebung sollten Prüfungen auf logische Konsistenz, Vernünftigkeit sowie interne und externe Konsistenz durchgeführt werden, um die Datenqualität sicherzustellen.
2. Ausreißer und fehlende Daten sollten markiert und verifiziert werden, wobei notwendige Ergänzungen und Korrekturen vorgenommen werden.
3. Die Datenvalidierung sollte regelmäßig durchgeführt werden, um Richtigkeit und Vollständigkeit sicherzustellen.
4. Nach Abschluss der Datenerhebung sollten Datenbereinigung und -überprüfung durchgeführt werden, um etwaige Probleme zu korrigieren und die Zuverlässigkeit sicherzustellen.

3.3. Datenmanagement und -speicherung 3.3.1 Datenmanagement Um Datensicherheit und Vertraulichkeit zu gewährleisten, sollte ein umfassendes Datenmanagementsystem eingerichtet werden, einschließlich Datensicherung, Zugriffskontrolle und sicherer Datenübertragung.

3.3.2 Datenspeicherung Daten sollten für einen Zeitraum von drei Jahren auf Solid-State-Laufwerken gespeichert werden. Die Sicherheit und Zuverlässigkeit der Datenspeicherung muss gewährleistet werden, um die Datenintegrität aufrechtzuerhalten und Verlust zu verhindern.

3.4. Datenanalyse und -berichterstattung Nach Abschluss der Datenerhebung sollten Datenanalyse und Ergebnisberichterstattung durchgeführt werden. Die Datenanalyse sollte statistischen Prinzipien und relevanten Vorschriften entsprechen, um die Genauigkeit und Interpretierbarkeit der Ergebnisse sicherzustellen.

3.5. Änderungen und Revisionen Diese SOP kann bei Bedarf geändert oder revidiert werden, aber solche Änderungen müssen von den zuständigen Behörden geprüft und genehmigt werden und umgehend an das Studienpersonal zur SOP-Aktualisierung kommuniziert werden.

4. Fallzahlabschätzung 4.1 Berechnungsgrundlage: Das primäre Ziel dieser Studie ist die Konstruktion eines prädiktiven Modells für kurzzeitige postoperative Kopfschmerzen. Die Fallzahlberechnung basiert auf dem allgemein akzeptierten Standard für die Entwicklung klinischer Prädiktionsmodelle - Ereignisse pro Variable (EPV). Konkret sind mindestens 10 positive Ergebnisereignisse für jede zu untersuchende Prädiktorvariable erforderlich, um die Stabilität und Zuverlässigkeit des Modells zu gewährleisten.

4.2 Parameter-Einstellungen:

• Erwartete positive Ergebnisereignisse: Basierend auf vorläufigen Beobachtungen und Literatur wird der Anteil der Patienten, bei denen postoperativ mittelschwere bis schwere Kopfschmerzen (VAS ≥ 4) erwartet werden, auf etwa 25 % geschätzt.
• Anzahl der Prädiktorvariablen: Zunächst werden etwa 5-6 potenzielle Prädiktorvariablen (einschließlich allgemeiner Informationen, präoperativer, intraoperativer und postoperativer Variablen) in das Modell aufgenommen.

4.3 Fallzahlschätzung:

• Erforderliche positive Ereignisse: 12 Variablen × 10 EPV = 120 Ereignisse.
• Gesamtfallzahl: Erforderliche positive Ereignisse / Erwartete Inzidenzrate = 120 / 0,25 = 480 Fälle.

4.4 Endgültige Fallzahlbestimmung: Unter Berücksichtigung der einjährigen Studienzeit (Dezember 2025 - Dezember 2026) und des monozentrischen Charakters dieser Studie, basierend auf dem jährlichen Operationsvolumen unseres Zentrums (über 1.100 Fälle) und der Machbarkeit, wird unter Gewährleistung der statistischen Power die Ziel-Fallzahl auf 500 Fälle festgelegt. Mit dieser Fallzahl würden selbst bei einer etwas niedrigeren Inzidenzrate positiver Ereignisse (z.B. 20 %) immer noch 100 positive Ereignisse generiert, was die grundlegende Anforderung von EPV ≥ 10 erfüllt und die Genauigkeit der Modellkonstruktion sicherstellt.

5. Plan für fehlende Daten. Um fehlende Daten und Variablenselektion zu behandeln, werden die folgenden Methoden angewendet: 5.1 Multiple Imputation: Fehlende Werte für sekundäre Variablen werden imputiert, um alle verfügbaren Dateninformationen vollständig zu nutzen.

5.2 Ausschlusskriterien Patienten, die nach Einschluss eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ihre Daten ausgeschlossen und nicht in die endgültige Analyse einbezogen

1. Die postoperative Pathologie bestätigt, dass der Tumor nicht hypophysären Ursprungs ist.
2. Der Patient wird aufgrund schwerer Komplikationen (wie intrakranielle Blutung oder intrakranielle Infektion) auf die Intensivstation verlegt, was zu einer Unfähigkeit führt, standardisierte tägliche Schmerzbewertungen für mehr als 48 Stunden durchzuführen.
3. Es gibt einen schweren Verlust postoperativer klinischer Daten, wobei die Fehlrate bei Schlüsselvariablen (wie dem primären Endpunkt, VAS-Score) 20 % überschreitet.
4. Der Patient oder seine Familie bittet während des Follow-up-Zeitraums freiwillig um Rückzug aus der Studie.

6. Statistische Analyse 6.1 Statistische Software: Alle statistischen Analysen werden mit R (Version 4.3.0 oder höher) oder IBM SPSS Statistics (Version 26.0 oder höher) durchgeführt. Ein zweiseitiger Test wird angewendet, wobei P < 0,05 als statistisch signifikant betrachtet wird.

6.2 Analysedatensätze:

• Vollständiger Analysedatensatz: Dieser Satz umfasst alle Teilnehmer, die eine Einwilligungserklärung abgegeben haben und mindestens eine postoperative VAS-Bewertung abgeschlossen haben. Er wird hauptsächlich für deskriptive Statistiken und die Analyse von Mustern fehlender Daten verwendet.
• Vollständiger Fall-Datensatz: Dieser Datensatz, der für die Prädiktionsmodellkonstruktion und primäre Analysen verwendet wird, umfasst Fälle ohne fehlende Werte für Schlüsselvariablen. Für sekundäre Variablen werden fehlende Werte mittels multipler Imputation behandelt.

6.3 Statistische Analysemethoden: 6.3.1 Deskriptive Statistik:

• Kontinuierliche Daten: Normalverteilte Daten werden mit Mittelwert ± sd beschrieben und mit t-Tests oder Varianzanalyse (ANOVA) analysiert. Nicht normalverteilte Daten werden mit Median (Interquartilsabstand) beschrieben und mit Mann-Whitney-U-Tests oder Kruskal-Wallis-H-Tests analysiert.
• Kategorische Daten: Daten werden als Anzahl (Prozentsatz) dargestellt und mit Chi-Quadrat (χ²)-Tests oder exakten Tests nach Fisher analysiert.

6.3.2 Prädiktionsmodellkonstruktion und -validierung (für das primäre Ziel):

• Variablenselektion: Zuerst wird eine univariate Analyse durchgeführt, wobei Variablen mit P < 0,1 in die multivariate Analyse aufgenommen werden. Um Überanpassung und Multikollinearität zu adressieren, wird LASSO-Regression (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) für die Variablenselektion verwendet.
• Modellkonstruktion: Von LASSO ausgewählte Variablen werden in ein multivariates logistisches Regressionsmodell aufgenommen, wobei das Auftreten mittelschwerer bis schwerer postoperativer Kopfschmerzen (VAS ≥ 4) als abhängige Variable dient. Odds Ratios und ihre 95%-Konfidenzintervalle für jede unabhängige Variable werden berechnet.
• Modellleistungsbewertung:
• Diskrimination: Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurven werden gezeichnet, und die Fläche unter der Kurve (AUC) wird berechnet, um die Diskrimination zu bewerten.
• Kalibrierung: Kalibrierungskurven werden gezeichnet, und der Hosmer-Lemeshow-Anpassungstest wird verwendet, um die Konsistenz zwischen vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten und tatsächlich beobachteten Wahrscheinlichkeiten zu bewerten.
• Interne Validierung: Bootstrap-Resampling (1000 Mal) wird für die interne Validierung des Modells verwendet, wobei die optimismus-korrigierte AUC berechnet wird, um die Generalisierbarkeit des Modells zu bewerten.

6.3.3 Korrelationsanalyse (für sekundäre Ziele):

• Spearman-Rangkorrelationsanalyse wird verwendet, um die Korrelation zwischen dem höchsten postoperativen VAS-Score und den HIT-6-Scores 1 und 3 Monate postoperativ zu untersuchen.