Ennustemalli transsfenoidaalisesta hypofyysileikkauksesta seuranneelle päänsärylle

1. Tutkimuksen laadunvalvonta ja -varmistus

Varmistaakseen tutkimusaineiston aitouden, eheyden ja tarkkuuden sekä varmistaakseen, että tutkimusprosessi täysin noudattaa tutkimussuunnitelmaa ja eettisiä standardeja, on perustettu seuraavat laadunvalvonta- ja -varmistustoimenpiteet:

1.1 Standardoitujen toimintamenettelyjen (SOP) kehittäminen ja toteuttaminen

1. Tutkimuskohtainen SOP: Tätä tutkimusta varten kehitetään erityinen kliinisen tutkimuksen tiedonkeruun standardoitu toimintamenettely. Se määrittelee selvästi jokaisen havaintoindikaattorin (esim. VAS-pisteytysohjeet, nenän läpäisevyysluokituskriteerit) määritelmät, keruumenetelmät, aikapisteet ja tallennusstandardit.
2. Tietojen syöttö-SOP: Sähköiseen tiedonkeruujärjestelmään tietojen syöttämisnormit perustetaan varmistaakseen, että tiedot siirretään tapausraportointilomakkeista tietokantaan ajallaan, tarkasti ja johdonmukaisesti.

1.2 Tutkijoiden koulutus ja yhtenäisyysarviointi

1. Aloituskoulutus: Ennen tutkimuksen alkua kaikki tutkimukseen osallistuvat tutkijat, sairaanhoitajat ja tiedonhallinnoijat käyvät yhtenäisen koulutuksen varmistaakseen, että he ymmärtävät täysin tutkimussuunnitelman, hallitsevat eri asteikkojen arviointimenetelmät ja tietävät tietojen syöttövaatimukset.
2. Yhtenäisyysarviointi: Kipuarvioinnin ja nenäntutkimuksen kaltaisille subjektiivisille indikaattoreille suoritetaan sisäisiä yhtenäisyysarviointeja varmistaakseen, että eri arvioijilla on yhtenäiset arviointikriteerit ja vähentääkseen mittausharhaa.

1.3 Osallistujien yhteistyövalvonnan hallinta

1. Selkeä viestintä: Tietoon perustuvan suostumuksen antamisen aikana osallistujille kerrotaan perusteellisesti tutkimuksen merkitys, siihen liittyvät menettelyt ja mitä heidän yhteistyönsä sisältää. Asetetaan kohtuulliset odotukset.
2. Kätevä seuranta: HIT-6-asteikkoarvioinnit 1 ja 3 kuukautta leikkauksen jälkeen integroidaan osallistujien rutiininomaisiin poliklinikkaseurantoihin. Muistutuksia ja seurantoja tehdään kätevien keinojen kuten puhelin- ja WeChat-yhteyksien kautta vähentääkseen keskeyttämisastetta.
3. Hyvien suhteiden ylläpitäminen: Tutkimustiimi ylläpitää hyvää viestintää osallistujien kanssa, vastaamalla kysymyksiin heti ja lisäten heidän luottamustaan ja innostustaan osallistua tutkimukseen.

1.4 Tutkimusprosessin valvonta ja tietojen tarkistus

1. Sisäinen valvonta: Nimitetään tutkimuskoordinaattori, joka ei ole suoraan mukana tietojen syötössä, suorittamaan lähdetietojen tarkistuksia säännöllisesti (esim. kahden viikon välein). Satunnaisotos 10-15 % tapausraportointilomakkeista tarkistetaan lähdetietoja vasten sairaalan sähköisessä potilastietojärjestelmässä (edistymismuistiinpanot, hoitokertomukset, laboratorioraportit) varmistaakseen tietojen tarkkuuden.
2. Tietojen tarkastelu: Tiedonhallinnoija suorittaa säännöllisesti logiikkatarkistuksia tarkistaakseen tietojen täydellisyyden, järkevyyden ja loogisen yhtenäisyyden (esim. kotiutumispäivämäärän ei pitäisi olla aikaisempi kuin leikkauspäivämäärä, VAS-pisteiden pitäisi olla kohtuullisella alueella). Löydetyt poikkeamat tutkijat kysyvät ja korjaavat heti.

1.5 Eettisen noudattamisen valvonta Tämä tutkimus noudattaa tiukasti Helsingin julistuksen periaatteita ja on Pekingin Tiantan-sairaalan eettisen komitean täydellisen valvonnan alaisena. Kaikki tutkimussuunnitelman muutokset sekä kaikki tapahtuneet vakavat haittatapahtumat raportoidaan eettiselle komitealle määräysten mukaisesti.

2. Muuttujien yksityiskohtainen kuvaus

• ikä, vuotta
• sukupuoli, 0=naishenkilö 1=mieshenkilö
• Ensisijainen leikkaus/toistoleikkaus, 0=EI 1=KYLLÄ
• kahvin/teen kulutus, 0=EI 1=KYLLÄ
• alkoholin kulutus, 0=EI 1=KYLLÄ
• Tupakointi, 0=EI 1=KYLLÄ
• diabetes, 0=EI 1=KYLLÄ
• verenpainetauti, 0=EI 1=KYLLÄ
• sydäntauti, 0=EI 1=KYLLÄ
• lipideihin liittyvä aineenvaihduntahäiriö, 0=EI 1=KYLLÄ
• American_Society_of_Anesthesiologists-pisteytys anestesiaa varten, 0=I 1=II 2=III
• perusarvon_Beck_Depression_Inventory, 0-63
• perusarvon_Headache_Impact_Test, 36-78
• preoperatiivinen_päänsäryn_taajuus; Kuukausittaisten päänsärykohtausten taajuus
• preoperatiivinen_päänsäryn_sijainti
• preoperatiivinen_päänsäryn_kesto, minuuttia
• perusarvon_VAS-pisteet, 0-10
• preoperatiiviset_päänsäryyn_liittyvät_oireet, 1=pahoinvointi 2=oksentelu 3=valon ja äänen pelko
• preoperatiivinen_kipulääkkeiden_käyttö, 0=EI 1=KYLLÄ
• preoperatiivinen_kipulääkkeiden_taajuus
• preoperatiivinen_kipulääkkeiden_teho, 1=Täydellinen remissio 2=Osittainen remissio 3=ei vaikutusta
• preoperatiivinen_nenän_kanavan_läpäisevyys, 1=Täysin läpäisevä, 2=lievästi tukossa, 3=vaikeasti tukossa
• preoperatiivinen_nenän_tukkoisuus, 1=Molemminpuolinen läpäisevyys 2=toispuolinen tukos 3=molemminpuolinen tukos
• preoperatiivinen_nenänvuoto, 0=EI 1=KYLLÄ
• poikkeava_nenän_ristiseinä, 1=EI 2=oikea 3=vasen
• keski-/alapäärynän_liikakasvu, 0=EI 1=KYLLÄ
• poskiontelotulehdus, 0=EI 1=KYLLÄ
• nenäpolyypit, 0=EI 1=KYLLÄ
• konkabuloosa, 0=EI 1=KYLLÄ
• nenän_kanavan_ahtauma, 0=EI 1=KYLLÄ
• preoperatiiviset_hormonitasot, 0=normaali 1=Alitoiminta 2=Liikatoiminta
• kasvaimen_koko, cm3
• knosp-asteikko, 0-4 taso
• Hardy-Wilson_laajeneminen, 0-4 taso
• Hardy-Wilson_tunkeutuminen, A-E taso
• leikkauksen_kesto, tuntia
• verenhukka, ml
• Intraoperatiivinen_CSF-vuoto, 0=EI 1=KYLLÄ
• selan_rekonstruktio, 0=EI 1=KYLLÄ
• nenän_ristiseinän_limakalvosiirre, 0=EI 1=KYLLÄ
• rasvan_poisto, 0=EI 1=KYLLÄ
• keinotekoinen_dura_mater, 0=EI 1=KYLLÄ
• dura_suturointi, 0=EI 1=KYLLÄ
• yläpäärynän_resektio, 0=EI 1=KYLLÄ
• keskipäärynän_resektio, 0=EI 1=KYLLÄ
• nenäntulppa, 0=EI 1=KYLLÄ
• molemminpuolinen_nenäntulppa, 0=EI 1=KYLLÄ
• anestesialääkkeiden_tyyppi
• anestesialääkkeiden_annos
• postoperatiivinen_aivoverenvuoto, 0=EI 1=KYLLÄ
• postoperatiivinen_CSF-vuoto, 0=EI 1=KYLLÄ
• uudelleenleikkaus, 0=EI 1=KYLLÄ
• kasvaimen_poiston_laajuus, 0=kokonaisresektio 1=osittainen resektio
• kasvaimen_patologia
• postoperatiivinen_infektio, 0=EI 1=KYLLÄ
• päivittäinen_visuaalinen_analogiaskaala
• päivittäinen_päänsäryn_sijainti
• päivittäinen_päänsäryn_tyyppi, 1=paroksystinen 2=jatkuva 3=paroksystinen & jatkuva
• päivittäinen_päänsäryn_kesto
• päivittäinen_päänsäryn_taajuus
• päivittäiset_päänsäryyn_liittyvät_oireet, 1=pahoinvointi 2=oksentelu 3=valon ja äänen pelko
• päivittäinen_nenän_kanavan_läpäisevyys, 1=Täysin läpäisevä, 2=lievästi tukossa, 3=vaikeasti tukossa
• päivittäinen_nenän_tukkoisuus, 1=Molemminpuolinen läpäisevyys 2=toispuolinen tukos 3=molemminpuolinen
• päivittäinen_kipulääkkeiden_käyttö, 0=EI 1=KYLLÄ
• päivittäinen_kipulääkkeiden_taajuus
• päivittäinen_kipulääkkeiden_teho, 1=Täydellinen remissio 2=Osittainen remissio 3=ei vaikutusta
• päivittäinen_Na, mmol/L
• päivittäinen_K, mmol/L
• päivittäinen_virtsan_määrä, ml
• postoperatiiviset_hormonitasot, 0=normaali 1=Alitoiminta 2=Liikatoiminta
• VAS_1_kuukausi, 0-10 pistettä
• VAS_3_kuukautta, 0-10 pistettä
• HIT_1_kuukausi, 36-78 pistettä
• HIT_3_kuukautta, 36-78 pistettä
• Postoperatiivinen_hajuaisti_1_kuukausi, 0=EI 1=KYLLÄ
• Postoperatiivinen_hajuaisti_3_kuukautta, 0=EI 1=KYLLÄ
• Postoperatiivinen_massiivinen_nenäverenvuoto_1_kuukausi, 0=EI 1=KYLLÄ

• Postoperatiivinen_massiivinen_nenäverenvuoto_3_kuukautta, 0=EI 1=KYLLÄ

  3. Kliinisen tutkimuksen tiedonkeruun standardoidut toimintamenettelyt 3.1. Johdanto Tämä standardoitu toimintamenettely (SOP) on suunniteltu säätelemään tietojen keruun ja hallinnan prosesseja prospektiivisissa havainnollisissa kliinisissä kokeissa, varmistaen koeaineiston tarkkuuden, eheyden ja luotettavuuden. Kliinisen kokeen tietojen keruu on ratkaiseva vaihe tulosten arvioinnissa, ja sen on noudatettava SOP:ita varmistaakseen tulosten luotettavuuden ja toistettavuuden.

3.2. Tietojen keruuprosessi 3.2.1 Potilaiden rekrytointi ja osallistuminen Potilaiden on käytävä tiukan seulonnan ennen osallistumista sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti. Potilaiden perustietojen ja sairaustilan yksityiskohtaiset tiedot tulee säilyttää varmistaakseen tietojen täydellisyyden ja tarkkuuden.

3.2.2 Tietojen keruutyökalut Paperiset tapausraportointilomakkeet (CRF) ja sähköiset tiedonkeruujärjestelmät (esim. Excel) käytetään tietojen keruuseen. CRF-lomakkeiden tulee olla täydellisiä, tarkkoja ja helposti ymmärrettäviä varmistaakseen tietojen yhtenäisyyden.

3.2.3 Tietojen keruumenettelyt

1. Ennen tietojen syöttöä potilaan henkilöllisyys ja tutkimusnumerot tulee varmistaa välttääkseen tietojen sekoittumisen.
2. Tietojen tulee kirjata ja syöttää pätevien tutkijoiden toimesta varmistaakseen tarkkuuden ja täydellisyyden.
3. Tietojen tallentamisen tulee heijastaa potilaan tilan muutoksia välittömästi ja tarkasti, erityisesti tuloksiin liittyviä havaintoindikaattoreita.
4. Tallennettujen tietojen muuttaminen tai poistaminen on kielletty. Jos korjauksia tarvitaan, ne on perusteltava ja vahvistettava allekirjoituksella.
5. Jos tietojen syöttämisen aikana havaitaan ongelmia tai puuttuvia tietoja, ne on tarkistettava ja täydennettävä välittömästi asianomaisen henkilökunnan kanssa varmistaakseen tietojen eheyden ja luotettavuuden.

3.2.4 Tietolähteet ja keruupisteet Tietolähteet ja keruupisteet tulee määritellä selvästi, mukaan lukien sairauskertomukset, laboratoriotestit ja potilaiden omat raportit.

Tietolähteet: 1. Sairaalan sähköinen potilastietojärjestelmä; 2. Potilaiden omat raportit; 3. CRF-lomakkeet Yksi tutkija kirjaa tiedot paperiselle CRF-lomakkeelle, ja toinen tutkija syöttää tiedot tietokantaan. Tietokanta sisältää kullekin muuttujalle standardoidut määritelmät ja alueet.

3.2.5 Tietojen laadunhallinta

1. Tietojen keruun aikana tulee suorittaa tarkistuksia loogiselle yhtenäisyydelle, järkevyydelle sekä sisäiselle ja ulkoiselle yhtenäisyydelle varmistaakseen tietojen laadun.
2. Poikkeavat arvot ja puuttuvat tiedot tulee merkitä ja tarkistaa, ja tehdä tarvittavat täydennykset ja korjaukset.
3. Tietojen validointi tulee suorittaa säännöllisesti varmistaakseen tarkkuuden ja täydellisyyden.
4. Tietojen keruun päätyttyä tulee suorittaa tietojen puhdistus ja tarkistus korjatakseen mahdolliset ongelmat ja varmistaakseen luotettavuuden.

3.3. Tietojen hallinta ja tallennus 3.3.1 Tietojen hallinta Varmistaakseen tietoturvan ja luottamuksellisuuden tulee perustaa kattava tietojen hallintajärjestelmä, mukaan lukien tietojen varmuuskopiointi, käyttöoikeuksien hallinta ja turvallinen tietojen siirto.

3.3.2 Tietojen tallennus Tiedot tulee tallentaa kiintolevyille kolmen vuoden ajaksi. Tietojen tallennuksen turvallisuus ja luotettavuus on varmistettava säilyttääkseen tietojen eheyden ja estääkseen menetyksen.

3.4. Tietojen analysointi ja raportointi Tietojen keruun päätyttyä tulee suorittaa tietojen analysointi ja tulosten raportointi. Tietojen analysoinnin tulee noudattaa tilastollisia periaatteita ja asiaankuuluvia määräyksiä varmistaakseen tulosten tarkkuuden ja tulkittavuuden.

3.5. Muutokset ja tarkistukset Tätä SOP:ia voidaan tarvittaessa muuttaa tai tarkistaa, mutta tällaiset muutokset on tarkistettava ja hyväksyttävä vastuullisten viranomaisten toimesta ja viestittävä välittömästi koehenkilökunnalle SOP-päivityksiä varten.

4. Otoskokoarviointi 4.1 Laskentaperuste: Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on rakentaa ennustemalli lyhyen aikavälin postoperatiiviselle päänsärylle. Otoskoon laskenta perustuu yleisesti hyväksyttyyn standardiin kliinisten ennustemallien kehittämisessä - tapahtumia muuttujaa kohden (EPV). Erityisesti tarvitaan vähintään 10 positiivista tulostapahtumaa jokaiselle tarkasteltavalle ennustemuuttujalle varmistaakseen mallin vakauden ja luotettavuuden.

4.2 Parametrien asetukset:

• Odotetut positiiviset tulostapahtumat: Alustavien havaintojen ja kirjallisuuden perusteella osuus potilaista, joiden odotetaan kokevan kohtalaisen tai vaikean päänsäryn (VAS ≥ 4) leikkauksen jälkeen, on noin 25 %.
• Ennustemuuttujien määrä: Aluksi malliin sisällytetään noin 5-6 mahdollista ennustemuuttujaa (mukaan lukien yleiset tiedot, preoperatiiviset, intraoperatiiviset ja postoperatiiviset muuttujat).

4.3 Otoskoon arviointi:

• Tarvittavat positiiviset tapahtumat: 12 muuttujaa × 10 EPV = 120 tapahtumaa.
• Kokonaisotoskoko: Tarvittavat positiiviset tapahtumat / Odotettu esiintyvyys = 120 / 0,25 = 480 tapausta.

4.4 Lopullisen otoskoon määrittäminen: Ottaen huomioon tutkimuksen 1 vuoden keston (joulukuu 2025 - joulukuu 2026) ja tämän tutkimuksen yksikeskuksellisen luonteen, keskuksemme vuotuisen leikkausmäärän (yli 1 100 tapausta) ja toteutettavuuden perusteella, varmistaen tilastollisen voiman, kohdeotoskooksi asetetaan 500 tapausta. Tällä otoskoolla, vaikka positiivisten tapahtumien esiintyvyys olisi hieman odotettua matalampi (esim. 20 %), se tuottaisi silti 100 positiivista tapahtumaa, täyttäen EPV ≥ 10 perusvaatimuksen ja varmistaen mallin rakentamisen tarkkuuden.

5. Suunnitelma puuttuville tiedoille. Käsitelläkseen puuttuvia tietoja ja muuttujien valintaa hyväksytään seuraavat menetelmät: 5.1 Moninkertainen täydentäminen: Toissijaisten muuttujien puuttuvat arvot täydennetään hyödyntääkseen täysin kaikkia saatavilla olevia tietoja.

5.2 Poissulkemiskriteerit Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä osallistumisen jälkeen, suljetaan pois, eikä heidän tietojaan sisällytetä lopulliseen analyysiin

1. Postoperatiivinen patologia vahvistaa, että kasvain ei ole hypofyysiperäinen.
2. Potilas siirretään teho-osastolle vakavien komplikaatioiden (kuten aivoverenvuodon tai aivoinfektion) vuoksi, mikä johtaa kyvyttömyyteen suorittaa standardoituja päivittäisiä kipuarviointeja yli 48 tunniksi.
3. Postoperatiivisista kliinisistä tiedoista on vakava menetys, ja keskeisten muuttujien (kuten ensisijaisen lopputuloksen, VAS-pisteet) puuttuvuus ylittää 20 %.
4. Potilas tai hänen perheensä pyytää vapaaehtoisesti vetäytymään tutkimuksesta seuranta-aikana.

6. Tilastollinen analyysi 6.1 Tilasto-ohjelmisto: Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan käyttäen R:ää (versio 4.3.0 tai uudempi) tai IBM SPSS Statistics:ia (versio 26.0 tai uudempi). Kaksisuuntainen testi sovelletaan, ja P < 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

6.2 Analyysitietojoukot:

• Täysi analyysijoukko: Tämä joukko sisältää kaikki osallistujat, jotka antoivat tietoon perustuvan suostumuksen ja suorittivat vähintään yhden postoperatiivisen VAS-arvioinnin. Sitä käytetään ensisijaisesti kuvailevaan tilastotieteeseen ja puuttuvien tietojen kuvioiden analysointiin.
• Täydellinen tapausjoukko: Tätä tietojoukkoa, jota käytetään ennustemallin rakentamiseen ja ensisijaisiin analyyseihin, sisältää tapaukset, joissa ei ole puuttuvia arvoja keskeisille muuttujille. Toissijaisille muuttujille puuttuvia arvoja käsitellään moninkertaisella täydentämisellä.

6.3 Tilastolliset analyysimenetelmät: 6.3.1 Kuvaileva tilastotiede:

• Jatkuvat tiedot: Normaalijakautuneet tiedot kuvataan käyttäen keskiarvoa ± keskihajontaa ja analysoidaan t-testeillä tai varianssianalyysillä (ANOVA). Ei-normaalijakautuneet tiedot kuvataan käyttäen mediaania (kvartiiliväli) ja analysoidaan Mann-Whitney U -testeillä tai Kruskal-Wallis H -testeillä.
• Luokitellut tiedot: Tiedot esitetään lukumäärinä (prosentteina) ja analysoidaan käyttäen khiin neliö (χ²) -testejä tai Fisherin tarkkoja testejä.

6.3.2 Ennustemallin rakentaminen ja validointi (ensisijaiselle tavoitteelle):

• Muuttujien valinta: Ensin suoritetaan univariaattianalyysi, ja muuttujat, joilla P < 0,1, sisällytetään multivariaattianalyysiin. Käsitelläkseen ylisovittamista ja monikollineaarisuutta käytetään LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) -regressiota muuttujien valintaan.
• Mallin rakentaminen: LASSO:n valitsemat muuttujat sisällytetään multivariaattiseen logistiseen regressiomalliin, jossa kohtalaisen tai vaikean postoperatiivisen päänsäryn (VAS ≥ 4) esiintyminen on riippuvainen muuttuja. Kullekin itsenäiselle muuttujalle lasketaan odds-suhteet ja niiden 95 % luottamusvälit.
• Mallin suorituskyvyn arviointi:
• Erottelukyky: Piirretään receiver operating characteristic (ROC) -käyrät, ja lasketaan käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) arvioidakseen erottelukykyä.
• Kalibrointi: Piirretään kalibrointikäyrät, ja käytetään Hosmer-Lemeshow-hyvyyssovitustestiä arvioidakseen ennustettujen todennäköisyyksien ja todellisten havaittujen todennäköisyyksien yhteneväisyyttä.
• Sisäinen validointi: Bootstrap-uudelleenotantaa (1000 kertaa) käytetään mallin sisäiseen validointiin, laskien optimismikorjatun AUC:n arvioidakseen mallin yleistettävyyttä.

6.3.3 Korrelaatioanalyysi (toissijaisille tavoitteille):

• Spearmanin järjestyskorrelaatioanalyysiä käytetään tutkimaan korkeimman postoperatiivisen VAS-pisteyksen ja HIT-6-pisteyksien välistä korrelaatiota 1 ja 3 kuukautta leikkauksen jälkeen.