Modelo Predictivo para Cefalea Postoperatoria Tras Cirugía Transesfenoidal de Hipófisis

1. Control de Calidad y Garantía del Estudio

Para garantizar la autenticidad, integridad y precisión de los datos del estudio, así como para asegurar que el proceso del estudio cumpla plenamente con el protocolo y los estándares éticos, se han establecido las siguientes medidas de control de calidad y garantía:

1.1 Desarrollo e Implementación de Procedimientos Operativos Estándar (SOP)

1. . SOP específico del estudio: Se desarrollará un Procedimiento Operativo Estándar de Recopilación de Datos de Investigación Clínica dedicado para este estudio. Definirá claramente las definiciones, métodos de recopilación, puntos de tiempo y estándares de registro para cada indicador de observación (por ejemplo, instrucciones de puntuación VAS, criterios de clasificación de permeabilidad nasal).
2. . SOP de entrada de datos: Se establecerán normas para ingresar datos en el sistema de captura electrónica de datos para garantizar que los datos se transfieran de los formularios de reporte de casos a la base de datos de manera oportuna, precisa y consistente.

1.2 Capacitación del Investigador y Evaluación de Consistencia

1. . Capacitación de inicio: Antes de que comience el estudio, todos los investigadores, enfermeras y gestores de datos involucrados en el estudio recibirán una capacitación unificada para asegurar que comprendan completamente el protocolo del estudio, dominen los métodos de evaluación para varias escalas y conozcan los requisitos para la entrada de datos.
2. . Evaluación de consistencia: Para indicadores subjetivos como la evaluación del dolor y el examen nasal, se realizarán evaluaciones de consistencia interna para asegurar que diferentes evaluadores tengan criterios consistentes de juicio y reducir el sesgo de medición.

1.3 Gestión del Cumplimiento de los Participantes

1. . Comunicación clara: Durante el proceso de consentimiento informado, se informará exhaustivamente a los participantes sobre la importancia del estudio, los procedimientos involucrados y lo que implica su cooperación. Se establecerán expectativas razonables.
2. . Seguimiento conveniente: Las evaluaciones de la escala HIT-6 a 1 y 3 meses postoperatorios se integrarán con los seguimientos ambulatorios de rutina de los participantes. Se realizarán recordatorios y seguimientos a través de medios convenientes como llamadas telefónicas y WeChat para reducir la tasa de abandono.
3. . Mantenimiento de buena relación: El equipo de investigación mantendrá una buena comunicación con los participantes, respondiendo preguntas de manera oportuna y mejorando su confianza y entusiasmo por participar en el estudio.

1.4 Monitoreo del Proceso del Estudio y Verificación de Datos

1. . Monitoreo interno: Se designará un coordinador de estudio que no participe directamente en la entrada de datos para realizar verificaciones de datos fuente regularmente (por ejemplo, cada dos semanas). Se verificará una muestra aleatoria del 10-15% de los formularios de reporte de casos contra los datos fuente en el sistema de registros médicos electrónicos del hospital (notas de progreso, registros de enfermería, informes de laboratorio) para garantizar la precisión de los datos.
2. . Revisión de datos: El gestor de datos ejecutará regularmente verificaciones lógicas para verificar la integridad, racionalidad y consistencia lógica de los datos (por ejemplo, la fecha de alta no debe ser anterior a la fecha de cirugía, las puntuaciones VAS deben estar dentro de un rango razonable). Cualquier discrepancia encontrada será consultada y corregida de inmediato por los investigadores.

1.5 Supervisión del Cumplimiento Ético Este estudio se adherirá estrictamente a los principios de la Declaración de Helsinki y estará sujeto a la supervisión completa del Comité de Ética del Hospital Tiantan de Beijing. Cualquier modificación al protocolo del estudio, así como cualquier evento adverso grave que ocurra, se reportará al comité de ética de acuerdo con las regulaciones.

2. Descripción detallada de las variables

• edad, años
• género, 0=mujer 1=hombre
• Cirugía primaria/cirugía recurrente, 0=NO 1=SÍ
• consumo de café/té, 0=NO 1=SÍ
• consumo de alcohol, 0=NO 1=SÍ
• tabaquismo, 0=NO 1=SÍ
• diabetes, 0=NO 1=SÍ
• hipertensión, 0=NO 1=SÍ
• enfermedad cardíaca, 0=NO 1=SÍ
• dislipidemia, 0=NO 1=SÍ
• puntuación_American_Society_of_Anesthesiologists_para_anestesia, 0=I 1=II 2=III
• baseline_Beck_Depression_Inventory, 0-63
• baseline_Headache_Impact_Test, 36-78
• preoperative_headache_frequency; La frecuencia de ataques de dolor de cabeza mensuales
• preoperative_headache_location
• preoperative_headache_duration, minuto
• baseline_VAS_score, 0-10
• preoperative_headache_associated_symptoms, 1=asqueroso 2=vómito 3=fotofobia y fonofobia
• preoperative_analgesics_usage, 0=NO 1=SÍ
• preoperative_analgesics_frequency
• preoperative_analgesics_effect, 1=Remisión completa 2=Remisión parcial 3=sin efecto
• preoperative_nasal_passage_patency, 1=Completamente permeable, 2=ligeramente obstruido, 3=severamente obstruido
• preoperative_nasal_congestion, 1=Permeabilidad bilateral 2=obstrucción unilateral 3=obstrucción bilateral
• preoperative_rhinorrhea, 0=NO 1=SÍ
• deviated_nasal_septum, 1=NO 2=derecho 3=izquierdo
• hypertrophy_of_middle/inferior_turbinate, 0=NO 1=SÍ
• sinusitis, 0=NO 1=SÍ
• nasal_polyps, 0=NO 1=SÍ
• concha_bullosa, 0=NO 1=SÍ
• nasal_passage_stenosis, 0=NO 1=SÍ
• preoperative_hormone_levels, 0=normal 1=Hipofunción 2=Hiperfunción
• tumor_size, cm3
• knosp_scale, nivel 0-4
• Hardy-Wilson_extension, nivel 0-4
• Hardy-Wilson_invasion, nivel A-E
• duration_of_surgery, horas
• blood_loss, ml
• Intraoperative_CSF_leakage, 0=NO 1=SÍ
• sellar_reconstruction, 0=NO 1=SÍ
• nasal_septal_mucosal_flap, 0=NO 1=SÍ
• fat_extraction, 0=NO 1=SÍ
• artificial_dura_mater, 0=NO 1=SÍ
• dura_suturing, 0=NO 1=SÍ
• resection_of_the_superior_turbinate, 0=NO 1=SÍ
• resection_of_the_middle_turbinate, 0=NO 1=SÍ
• nasal_packing, 0=NO 1=SÍ
• bilateral_nasal_packing, 0=NO 1=SÍ
• type_of_anesthetic_drugs
• dosage_of_anesthetic_drugs
• postoperative_intracranial_hemorrhage, 0=NO 1=SÍ
• postoperative_CSF_leakage, 0=NO 1=SÍ
• reoperation, 0=NO 1=SÍ
• extent_of_tumor_resection, 0=resección total 1=resección subtotal
• tumor_pathology
• postoperative_infection, 0=NO 1=SÍ
• daily_Visual_Analogue_Scale
• daily_headache_location
• daily_headache_type, 1=paroxístico 2=continuo 3=paroxístico & continuo
• daily_headache_duration
• daily_headache_frequency
• daily_headache_associated_symptoms, 1=asqueroso 2=vómito 3=fotofobia y fonofobia
• daily_nasal_passage_patency, 1=Completamente permeable, 2=ligeramente obstruido, 3=severamente obstruido
• daily_nasal_congestion, 1=Permeabilidad bilateral 2=obstrucción unilateral 3=bilateral
• daily_analgesics_usage, 0=NO 1=SÍ
• daily_analgesics_frequency
• daily_analgesics_effect, 1=Remisión completa 2=Remisión parcial 3=sin efecto
• daily_Na, mmol/L
• daily_K, mmol/L
• daily_urine_volume, ml
• postoperative_hormone_level, 0=normal 1=Hipofunción 2=Hiperfunción
• VAS_1_month, punto 0-10
• VAS_3_month, punto 0-10
• HIT_1_month, punto 36-78
• HIT_3_month, punto 36-78
• Postoperative_Olfaction_1_month, 0=NO 1=SÍ
• Postoperative_Olfaction_3_month, 0=NO 1=SÍ
• Postoperative_Massive_Epistaxis_1_month, 0=NO 1=SÍ

• Postoperative_Massive_Epistaxis_3_month, 0=NO 1=SÍ

  3. Procedimientos Operativos Estándar para la Recopilación de Datos de Investigación Clínica 3.1. Introducción Este procedimiento operativo estándar (SOP) está diseñado para regular los procesos de recopilación y gestión de datos en ensayos clínicos observacionales prospectivos, garantizando la precisión, integridad y confiabilidad de los datos del ensayo. La recopilación de datos de ensayos clínicos es un paso crucial para evaluar los resultados y debe adherirse a los SOP para garantizar la confiabilidad y reproducibilidad de los resultados.

3.2. Proceso de Recopilación de Datos 3.2.1 Reclutamiento e Inscripción de Pacientes Los pacientes deben someterse a un cribado riguroso antes de la inscripción de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión. Se deben mantener registros detallados de la información básica y el estado de la enfermedad de los pacientes para garantizar la integridad y precisión de los datos.

3.2.2 Herramientas de Recopilación de Datos Se utilizan formularios de reporte de casos en papel (CRF) y sistemas de captura electrónica de datos (por ejemplo, Excel) para la recopilación de datos. Los CRF deben ser completos, precisos y fácilmente comprensibles para garantizar la uniformidad de los datos.

3.2.3 Procedimientos de Recopilación de Datos

1. Antes de la entrada de datos, se debe verificar la identidad del paciente y los números de estudio para evitar confusiones de información.
2. Los datos deben ser registrados e ingresados por investigadores calificados para garantizar precisión e integridad.
3. El registro de datos debe reflejar de manera oportuna y precisa los cambios en el estado del paciente, especialmente los indicadores de observación relacionados con los resultados.
4. Se prohíbe la alteración o eliminación de datos registrados. Si son necesarias correcciones, deben ser explicadas y confirmadas con una firma.
5. Si se identifican problemas o datos faltantes durante la entrada de datos, se deben verificar y complementar de inmediato con el personal relevante para garantizar la integridad y confiabilidad de los datos.

3.2.4 Fuentes de Datos y Puntos de Recopilación Las fuentes de datos y los puntos de recopilación deben estar claramente definidos, incluyendo registros médicos, pruebas de laboratorio y autoinformes de pacientes.

Fuentes de datos: 1. Sistema de registros médicos electrónicos del hospital; 2. Autoinformes de pacientes; 3. Formularios CRF Un investigador registra los datos en el CRF en papel, y otro investigador ingresa los datos en la base de datos. La base de datos incluye definiciones estandarizadas y rangos para cada variable.

3.2.5 Gestión de la Calidad de los Datos

1. Durante la recopilación de datos, se deben realizar verificaciones de consistencia lógica, razonabilidad y consistencia interna y externa para garantizar la calidad de los datos.
2. Los valores atípicos y los datos faltantes deben marcarse y verificarse, realizando los complementos y correcciones necesarios.
3. Se debe realizar validación de datos regularmente para garantizar precisión e integridad.
4. Una vez completada la recopilación de datos, se debe realizar limpieza y revisión de datos para corregir cualquier problema y garantizar confiabilidad.

3.3. Gestión y Almacenamiento de Datos 3.3.1 Gestión de Datos Para garantizar la seguridad y confidencialidad de los datos, se debe establecer un sistema integral de gestión de datos, incluyendo copias de seguridad de datos, control de acceso y transferencia segura de datos.

3.3.2 Almacenamiento de Datos Los datos deben almacenarse en unidades de estado sólido por un período de tres años. Se debe garantizar la seguridad y confiabilidad del almacenamiento de datos para mantener la integridad de los datos y prevenir pérdidas.

3.4. Análisis de Datos y Reporte Después de completar la recopilación de datos, se debe realizar análisis de datos y reporte de resultados. El análisis de datos debe cumplir con los principios estadísticos y regulaciones relevantes para garantizar la precisión e interpretabilidad de los resultados.

3.5. Cambios y Revisiones Este SOP puede ser modificado o revisado según sea necesario, pero dichos cambios deben ser revisados y aprobados por las autoridades responsables y comunicados oportunamente al personal del ensayo para actualizaciones del SOP.

4. Evaluación del tamaño de la muestra 4.1 Base de Cálculo: El objetivo principal de este estudio es construir un modelo predictivo para el dolor de cabeza postoperatorio a corto plazo. El cálculo del tamaño de la muestra se basa en el estándar comúnmente aceptado para desarrollar modelos de predicción clínica: eventos por variable (EPV). Específicamente, se requieren al menos 10 eventos de resultado positivo para cada variable predictora a examinar, para garantizar la estabilidad y confiabilidad del modelo.

4.2 Configuración de Parámetros:

• Eventos de Resultado Positivo Esperados: Según observaciones preliminares y literatura, la proporción de pacientes que se espera experimenten dolor de cabeza moderado a severo (VAS ≥ 4) postoperatoriamente es aproximadamente del 25%.
• Número de Variables Predictoras: Inicialmente, se incluirán en el modelo alrededor de 5-6 variables predictoras potenciales (incluyendo información general, variables preoperatorias, intraoperatorias y postoperatorias).

4.3 Estimación del Tamaño de la Muestra:

• Eventos Positivos Requeridos: 12 variables × 10 EPV = 120 eventos.
• Tamaño Total de la Muestra: Eventos positivos requeridos / Tasa de incidencia esperada = 120 / 0.25 = 480 casos.

4.4 Determinación Final del Tamaño de la Muestra: Considerando el período de estudio de 1 año (diciembre 2025 - diciembre 2026) y la naturaleza unicéntrica de este estudio, basado en el volumen quirúrgico anual de nuestro centro (más de 1,100 casos) y la viabilidad, mientras se garantiza el poder estadístico, el tamaño de muestra objetivo se establece en 500 casos. Con este tamaño de muestra, incluso si la tasa de incidencia de eventos positivos es ligeramente menor de lo esperado (por ejemplo, 20%), aún generaría 100 eventos positivos, cumpliendo con el requisito básico de EPV ≥ 10 y garantizando la precisión de la construcción del modelo.

5. Plan para datos faltantes. Para manejar datos faltantes y selección de variables, se adoptarán los siguientes métodos: 5.1 Imputación Múltiple: Se imputarán los valores faltantes para variables secundarias para utilizar completamente toda la información de datos disponible.

5.2 Criterios de Exclusión Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios después de la inscripción tendrán sus datos excluidos y no incluidos en el análisis final

1. La patología postoperatoria confirma que el tumor no es de origen pituitario.
2. El paciente es transferido a la UCI por complicaciones graves (como hemorragia intracraneal o infección intracraneal), resultando en la imposibilidad de realizar evaluaciones diarias estandarizadas de dolor por más de 48 horas.
3. Hay una pérdida severa de datos clínicos postoperatorios, con una tasa de faltantes de variables clave (como la medida de resultado principal, puntuación VAS) superior al 20%.
4. El paciente o su familia solicitan voluntariamente retirarse del estudio durante el período de seguimiento.

6. Análisis estadístico 6.1 Software Estadístico: Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando R (versión 4.3.0 o superior) o IBM SPSS Statistics (versión 26.0 o superior). Se aplicará una prueba de dos lados, con P < 0.05 considerado estadísticamente significativo.

6.2 Conjuntos de Datos de Análisis:

• Conjunto de Análisis Completo: Este conjunto incluye a todos los participantes que proporcionaron consentimiento informado y completaron al menos una evaluación VAS postoperatoria. Se utilizará principalmente para estadísticas descriptivas y análisis de patrones de datos faltantes.
• Conjunto de Casos Completos: Este conjunto de datos, utilizado para la construcción del modelo predictivo y análisis primarios, incluye casos sin valores faltantes para variables clave. Para variables secundarias, los valores faltantes se manejarán utilizando imputación múltiple.

6.3 Métodos de Análisis Estadístico: 6.3.1 Estadísticas Descriptivas:

• Datos Continuos: Los datos distribuidos normalmente se describirán utilizando media ± desviación estándar y se analizarán con pruebas t o análisis de varianza (ANOVA). Los datos no distribuidos normalmente se describirán utilizando mediana (rango intercuartílico) y se analizarán con pruebas U de Mann-Whitney o pruebas H de Kruskal-Wallis.
• Datos Categóricos: Los datos se presentarán como recuentos (porcentajes) y se analizarán utilizando pruebas de chi-cuadrado (χ²) o pruebas exactas de Fisher.

6.3.2 Construcción y Validación del Modelo Predictivo (para el objetivo principal):

• Selección de Variables: Primero se realizará un análisis univariado, incluyendo variables con P < 0.1 en el análisis multivariado. Para abordar el sobreajuste y la multicolinealidad, se utilizará regresión LASSO (Operador de Selección y Contracción Absoluta Mínima) para la selección de variables.
• Construcción del Modelo: Las variables seleccionadas por LASSO se incluirán en un modelo de regresión logística multivariada, con la ocurrencia de dolor de cabeza postoperatorio moderado a severo (VAS ≥ 4) como variable dependiente. Se calcularán las razones de probabilidades y sus intervalos de confianza del 95% para cada variable independiente.
• Evaluación del Rendimiento del Modelo:
• Discriminación: Se trazarán curvas ROC (característica operativa del receptor) y se calculará el área bajo la curva (AUC) para evaluar la discriminación.
• Calibración: Se dibujarán curvas de calibración, y se utilizará la prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow para evaluar la consistencia entre las probabilidades predichas y las probabilidades observadas reales.
• Validación Interna: Se utilizará remuestreo bootstrap (1000 veces) para la validación interna del modelo, calculando el AUC corregido por optimismo para evaluar la generalizabilidad del modelo.

6.3.3 Análisis de Correlación (para objetivos secundarios):

• Se utilizará análisis de correlación de rangos de Spearman para examinar la correlación entre la puntuación VAS postoperatoria más alta y las puntuaciones HIT-6 a 1 y 3 meses postoperatorios.