Prædiktionsmodel for postoperativ hovedpine efter transsfenoidal hypofysekirurgi

1. Kvalitetskontrol og -sikring af studiet

For at sikre autenticiteten, integriteten og nøjagtigheden af studie dataene, samt for at sikre, at studiefasen fuldt ud overholder protokollen og etiske standarder, er der etableret følgende kvalitetskontrol- og sikringsforanstaltninger:

1.1 Udvikling og implementering af Standard Operating Procedures (SOP'er)

1. . Studiespecifik SOP: Der vil blive udviklet en dedikeret Standard Operating Procedure for indsamling af kliniske forskningsdata til dette studie. Den vil klart definere definitionerne, indsamlingsmetoderne, tidspunkterne og optagelsesstandarderne for hver observationsindikator (f.eks. VAS-scoringsinstruktioner, kriterier for grad af nasal åbenhed).
2. . Data-indtastnings SOP: Der vil blive etableret normer for indtastning af data i det elektroniske dataindsamlingssystem for at sikre, at data overføres fra case report forms til databasen på en rettidig, nøjagtig og konsistent måde.

1.2 Forskeruddannelse og konsistensvurdering

1. . Indledende oplæring: Før studiet begynder, vil alle forskere, sygeplejersker og datamanagere, der er involveret i studiet, gennemgå en samlet træning for at sikre, at de fuldt ud forstår studieprotokollen, mestrer vurderingsmetoderne for de forskellige skalaer og er klar over kravene til dataindtastning.
2. . Konsistensvurdering: For subjektive indikatorer såsom smertevurdering og nasal undersøgelse vil der blive foretaget interne konsistensvurderinger for at sikre, at forskellige evaluatorer har konsistente kriterier for bedømmelse og for at reducere målefejl.

1.3 Håndtering af deltagernes overholdelse

1. . Klar kommunikation: Under informeret samtykkeprocessen vil deltagerne blive grundigt informeret om betydningen af studiet, de involverede procedurer og hvad deres samarbejde indebærer. Der vil blive sat rimelige forventninger.
2. . Bekvem opfølgning: HIT-6 skala-vurderingerne 1 og 3 måneder postoperativt vil blive integreret med deltagernes rutinemæssige ambulante opfølgningsbesøg. Påmindelser og opfølgningskontakter vil blive foretaget gennem bekvemme midler som telefonopkald og WeChat for at reducere frafaldsprocenten.
3. . God relation vedligeholdelse: Forskningsholdet vil opretholde god kommunikation med deltagerne, besvare spørgsmål prompte og forbedre deres tillid og entusiasme for at deltage i studiet.

1.4 Overvågning af studiefasen og databekræftelse

1. . Intern overvågning: En studiekordinator, der ikke er direkte involveret i dataindtastning, vil blive udpeget til regelmæssigt (f.eks. hver anden uge) at gennemføre kilde-dataverifikation. En tilfældig stikprøve på 10-15% af case report forms vil blive kontrolleret op imod kildedataene i hospitalets elektroniske patientjournal system (forløbsnoter, sygeplejejournaler, laboratorierapporter) for at sikre datanøjagtighed.
2. . Datagennemgang: Datamanageren vil regelmæssigt køre logikkontroller for at verificere dataenes fuldstændighed, fornuftighed og logiske konsistens (f.eks. udskrivningsdato bør ikke være tidligere end operationsdatoen, VAS-scorer bør være inden for et rimeligt område). Eventuelle uoverensstemmelser, der findes, vil blive prompte efterspurgt og rettet af forskerne.

1.5 Etisk overensstemmelsestilsyn Dette studie vil strengt overholde principperne i Helsinki-erklæringen og vil være under fuldt tilsyn af Etisk Komité ved Beijing Tiantan Hospital. Eventuelle ændringer af studieprotokollen, samt eventuelle alvorlige bivirkninger, der opstår, vil blive rapporteret til etisk komité i henhold til reglerne.

2.Detaljeret beskrivelse for variabler

• alder, år
• køn, 0=kvinde 1=mand
• Primær operation/gentagen operation, 0=NEJ 1=JA
• kaffe/te forbrug, 0=NEJ 1=JA
• alkoholforbrug, 0=NEJ 1=JA
• Rygning, 0=NEJ 1=JA
• diabetes, 0=NEJ 1=JA
• hypertension, 0=NEJ 1=JA
• hjerte-kar-sygdom, 0=NEJ 1=JA
• dyslipidæmi, 0=NEJ 1=JA
• American_Society_of_Anesthesiologists_score_for_anesthesia, 0=I 1=II 2=III
• baseline_Beck_Depression_Inventory, 0-63
• baseline_Headache_Impact_Test, 36-78
• preoperative_headache_frequency; Hyppigheden af månedlige hovedpineanfald
• preoperative_headache_location
• preoperative_headache_duration, minut
• baseline_VAS_score, 0-10
• preoperative_headache_associated_symptoms, 1=kvalme 2=opkastning 3=Fotofobi og fonofobi
• preoperative_analgesics _usage, 0=NEJ 1=JA
• preoperative_analgesics_frequency
• preoperative_analgesics_effect, 1=Fuldstændig remission 2=Delvis remission 3=ingen effekt
• preoperative_nasal_passage_patency, 1=Fuldstændig åben, 2=let obstrueret, 3=svært obstrueret
• preoperative_nasal_congestion, 1=Bilateral åbenhed 2=unilateral obstruktion 3=bilateral obstruktion
• preoperative_rhinorrhea, 0=NEJ 1=JA
• deviated_nasal_septum, 1=NEJ 2=højre 3=venstre
• hypertrophy_of_middle/inferior_turbinate, 0=NEJ 1=JA
• sinusitis, 0=NEJ 1=JA
• nasal_polyps, 0=NEJ 1=JA
• concha_bullosa, 0=NEJ 1=JA
• nasal_passage_stenosis, 0=NEJ 1=JA
• preoperative_hormone_levels, 0=normal 1=Hypofunktion 2=Hyperfunktion
• tumor_size, cm3
• knosp_scale, 0-4 niveau
• Hardy-Wilson_extension, 0-4 niveau
• Hardy-Wilson_invasion, A-E niveau
• duration_of_surgery, timer
• blood_loss, ml
• Intraoperative_CSF_leakage, 0=NEJ 1=JA
• sellar_reconstruction, 0=NEJ 1=JA
• nasal_septal_mucosal_flap, 0=NEJ 1=JA
• fat_extraction, 0=NEJ 1=JA
• artificial_dura_mater, 0=NEJ 1=JA
• dura_suturing, 0=NEJ 1=JA
• resection_of_the_superior_turbinate, 0=NEJ 1=JA
• resection_of_the_middle_turbinate, 0=NEJ 1=JA
• nasal_packing, 0=NEJ 1=JA
• bilateral_nasal_packing, 0=NEJ 1=JA
• type_of_anesthetic_drugs
• dosage_of_anesthetic_drugs
• postoperative_intracranial_hemorrhage, 0=NEJ 1=JA
• postoperative_CSF_leakage, 0=NEJ 1=JA
• reoperation, 0=NEJ 1=JA
• extent_of_tumor_resection, 0=total resektion 1=subtotal resektion
• tumor_pathology
• postoperative_infection, 0=NEJ 1=JA
• daily_Visual_Analogue_Scale
• daily_headache_location
• daily_headache_type, 1=paroksystisk 2=kontinuerlig 3=paroksystisk & kontinuerlig
• daily_headache_duration
• daily_headache_frequency
• daily_headache_associated_symptoms, 1=kvalme 2=opkastning 3=Fotofobi og fonofobi
• daily_nasal_passage_patency, 1=Fuldstændig åben, 2=let obstrueret, 3=svært obstrueret
• daily_nasal_congestion, 1=Bilateral åbenhed 2=unilateral obstruktion 3=bilateral
• daily_analgesics _usage, 0=NEJ 1=JA
• daily_analgesics_frequency
• daily_analgesics_effect, 1=Fuldstændig remission 2=Delvis remission 3=ingen effekt
• daily_Na, mmol/L
• daily_K, mmol/L
• daily_urine_volume, ml
• postoperative_hormone_level, 0=normal 1=Hypofunktion 2=Hyperfunktion
• VAS_1_month, 0-10 point
• VAS_3_month, 0-10 point
• HIT_1_month, 36-78 point
• HIT_3_month, 36-78 point
• Postoperative_Olfaction_1_month, 0=NEJ 1=JA
• Postoperative_Olfaction_3_month, 0=NEJ 1=JA
• Postoperative_Massive_Epistaxis_1_month, 0=NEJ 1=JA

• Postoperative_Massive_Epistaxis_3_month, 0=NEJ 1=JA

  3.Standard Operating Procedures for indsamling af kliniske forskningsdata 3.1. Introduktion Denne standard operating procedure (SOP) er designet til at regulere indsamlings- og styringsprocesserne for data i prospektive observationsstudier, for at sikre nøjagtigheden, integriteten og pålideligheden af forsøgsdataene. Indsamlingen af kliniske forsøgsdata er et afgørende skridt i evalueringen af resultater og skal overholde SOP'er for at sikre resultaternes pålidelighed og reproducerbarhed.

3.2. Dataindsamlingsproces 3.2.1 Patientrekruttering og -indmelding Patienter skal gennemgå streng screening før indmelding i henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne. Detaljerede optegnelser af patienternes grundlæggende information og sygdomsstatus bør vedligeholdes for at sikre dataenes fuldstændighed og nøjagtighed.

3.2.2 Dataindsamlingsværktøjer Papir case report forms (CRF'er) og elektroniske dataindsamlingssystemer (f.eks. Excel) bruges til dataindsamling. CRF'er bør være komplette, nøjagtige og letforståelige for at sikre dataenes ensartethed.

3.2.3 Dataindsamlingsprocedurer

1. Før dataindtastning bør patientidentitet og studienumre verificeres for at undgå informationsforvirring.
2. Data bør registreres og indtastes af kvalificerede forskere for at sikre nøjagtighed og fuldstændighed.
3. Dataregistrering bør prompte og nøjagtigt afspejle ændringer i patientens status, især observationsindikatorer relateret til udfald.
4. Ændring eller sletning af registrerede data er forbudt. Hvis rettelser er nødvendige, skal de forklares og bekræftes med underskrift.
5. Hvis problemer eller manglende data identificeres under dataindtastning, skal de prompte verificeres og suppleres med relevante personale for at sikre dataenes integritet og pålidelighed.

3.2.4 Datakilder og indsamlingspunkter Datakilder og indsamlingspunkter bør klart defineres, inklusive patientjournaler, laboratorieprøver og patient selvrapportering.

Datakilder: 1. Hospitalets elektroniske patientjournal system; 2. Patient selvrapportering; 3. CRF-formularer En forsker registrerer data på papir CRF'en, og en anden forsker indtaster dataene i databasen. Databasen inkluderer standardiserede definitioner og områder for hver variabel.

3.2.5 Datakvalitetsstyring

1. Under dataindsamling bør der udføres kontroller for logisk konsistens, fornuftighed og intern og ekstern konsistens for at sikre datakvalitet.
2. Outliers og manglende data bør markeres og verificeres, med nødvendige suppleringer og rettelser foretaget.
3. Datavalidering bør udføres regelmæssigt for at sikre nøjagtighed og fuldstændighed.
4. Efter dataindsamling er afsluttet, bør datarensning og gennemgang udføres for at rette eventuelle problemer og sikre pålidelighed.

3.3. Datastyring og -opbevaring 3.3.1 Datastyring For at sikre datasikkerhed og fortrolighed bør et omfattende datastyringssystem etableres, inklusive databackup, adgangskontrol og sikker dataoverførsel.

3.3.2 Dataopbevaring Data bør opbevares på SSD-drev i en periode på tre år. Sikkerheden og pålideligheden af dataopbevaringen skal sikres for at opretholde dataintegritet og forhindre tab.

3.4. Dataanalyse og rapportering Efter afslutning af dataindsamling skal dataanalyse og resultatrapportering udføres. Dataanalyse skal overholde statistiske principper og relevante regler for at sikre resultaternes nøjagtighed og fortolkbarhed.

3.5. Ændringer og revisioner Denne SOP kan ændres eller revideres efter behov, men sådanne ændringer skal gennemgås og godkendes af de ansvarlige myndigheder og prompte kommunikeres til forsøgspersonale for SOP-opdateringer.

4.Stikprøvestørrelsesvurdering 4.1 Beregningsgrundlag: Det primære formål med dette studie er at konstruere en prædiktiv model for korttids postoperativ hovedpine. Stikprøvestørrelsesberegningen er baseret på den almindeligt accepterede standard for udvikling af kliniske prædiktionsmodeller - events per variable (EPV). Specifikt kræves mindst 10 positive udfaldshændelser for hver prædiktorvariabel, der skal undersøges, for at sikre modellens stabilitet og pålidelighed.

4.2 Parameterindstillinger:

• Forventede positive udfaldshændelser: Baseret på foreløbige observationer og litteratur forventes andelen af patienter, der oplever moderat til svær hovedpine (VAS ≥ 4) postoperativt, at være cirka 25%.
• Antal prædiktorvariabler: Oprindeligt vil omkring 5-6 potentielle prædiktorvariabler (inklusive generel information, pre-, intra- og postoperative variabler) blive inkluderet i modellen.

4.3 Stikprøvestørrelsesestimat:

• Krævede positive hændelser: 12 variabler × 10 EPV = 120 hændelser.
• Total stikprøvestørrelse: Krævede positive hændelser / Forventet incidensrate = 120 / 0,25 = 480 tilfælde.

4.4 Endelig stikprøvestørrelsesbestemmelse: I betragtning af den 1-årige studieperiode (december 2025 - december 2026) og dette studies single-center karakter, baseret på vores centers årlige operationsvolumen (over 1.100 tilfælde) og gennemførlighed, mens der sikres statistisk styrke, er målstikprøvestørrelsen sat til 500 tilfælde. Med denne stikprøvestørrelse, selv hvis incidensraten af positive hændelser er lidt lavere end forventet (f.eks. 20%), vil den stadig generere 100 positive hændelser, hvilket opfylder det grundlæggende krav om EPV ≥ 10 og sikrer nøjagtigheden af modelkonstruktionen.

5.Plan for manglende data. For at håndtere manglende data og variabelselektion vil følgende metoder blive anvendt: 5.1 Multiple Imputation: Manglende værdier for sekundære variabler vil blive imputeret for fuldt ud at udnytte al tilgængelig datainformation.

5.2 Eksklusionskriterier Patienter, der opfylder et af følgende kriterier efter indmelding, vil få deres data ekskluderet og ikke inkluderet i den endelige analyse

1. Den postoperative patologi bekræfter, at tumor ikke er af hypofyse oprindelse.
2. Patienten overføres til ICU for alvorlige komplikationer (såsom intrakranielt blødning eller intrakraniel infektion), hvilket resulterer i manglende evne til at gennemføre standardiserede daglige smertevurderinger i mere end 48 timer.
3. Der er et alvorligt tab af postoperative kliniske data, med en manglende rate af nøglevariabler (såsom det primære udfaldsmål, VAS-score) over 20%.
4. Patienten eller deres familie frivilligt anmoder om at trække sig fra studiet under opfølgningsperioden.

6.Statistisk analyse 6.1Statistisk Software: Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af R (version 4.3.0 eller højere) eller IBM SPSS Statistics (version 26.0 eller højere). En to-sidet test vil blive anvendt, med P < 0,05 betragtet som statistisk signifikant.

6.2 Analysedatasæt:

• Fuld Analyse Sæt: Dette sæt inkluderer alle deltagere, der gav informeret samtykke og gennemførte mindst én postoperativ VAS-vurdering. Det vil primært bruges til deskriptiv statistik og analyse af mønstre for manglende data.
• Komplet Case Sæt: Dette datasæt, brugt til prædiktiv modelkonstruktion og primære analyser, inkluderer tilfælde uden manglende værdier for nøglevariabler. For sekundære variabler vil manglende værdier blive håndteret ved hjælp af multiple imputation.

6.3 Statistiske analysemetoder: 6.3.1 Deskriptiv statistik:

• Kontinuerte Data: Normalfordelte data vil blive beskrevet ved hjælp af gennemsnit ± sd og analyseret med t-tests eller variansanalyse (ANOVA). Ikke-normalfordelte data vil blive beskrevet ved hjælp af median (interkvartilområde) og analyseret med Mann-Whitney U-tests eller Kruskal-Wallis H-tests.
• Kategoriske Data: Data vil blive præsenteret som antal (procenter) og analyseret ved hjælp af chi-kvadrat (χ²) tests eller Fisher's exact tests.

6.3.2 Prædiktiv modelkonstruktion og validering (for det primære formål):

• Variabelselektion: Univariat analyse vil blive udført først, med variabler med P < 0,1 inkluderet i multivariat analyse. For at håndtere overfitting og multikollinearitet vil LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) regression blive brugt til variabelselektion.
• Modelkonstruktion: Variabler valgt af LASSO vil blive inkluderet i en multivariat logistisk regressionsmodel, med forekomsten af moderat til svær postoperativ hovedpine (VAS ≥ 4) som den afhængige variabel. Odds ratios og deres 95% konfidensintervaller for hver uafhængige variabel vil blive beregnet.
• Modelydelsesvurdering:
• Diskrimination: Receiver operating characteristic (ROC) kurver vil blive plottet, og arealet under kurven (AUC) vil blive beregnet for at vurdere diskrimination.
• Kalibrering: Kalibreringskurver vil blive tegnet, og Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test vil blive brugt til at evaluere konsistensen mellem forudsagte sandsynligheder og faktisk observerede sandsynligheder.
• Intern Validering: Bootstrap resampling (1000 gange) vil blive brugt til intern validering af modellen, hvilket beregner den optimism-korrigerede AUC for at vurdere modellens generaliserbarhed.

6.3.3 Korrelationsanalyse (for sekundære formål):

• Spearmans rangkorrelationsanalyse vil blive brugt til at undersøge korrelationen mellem den højeste postoperative VAS-score og HIT-6 scorer ved 1 og 3 måneder postoperativt.