Modelo de Predição para Cefaleia Pós-Operatória Após Cirurgia Transesfenoidal da Hipófise

1. Controlo de Qualidade e Garantia do Estudo

Para garantir a autenticidade, integridade e precisão dos dados do estudo, bem como para assegurar que o processo de estudo cumpra integralmente o protocolo e os padrões éticos, foram estabelecidas as seguintes medidas de controlo e garantia de qualidade:

1.1 Desenvolvimento e Implementação de Procedimentos Operacionais Padrão (SOPs)

1. . SOP específico do estudo: Será desenvolvido um Procedimento Operacional Padrão de Recolha de Dados de Investigação Clínica dedicado a este estudo. Este documento definirá claramente as definições, métodos de recolha, pontos temporais e padrões de registo para cada indicador de observação (por exemplo, instruções de pontuação da EVA, critérios de classificação da permeabilidade nasal).
2. . SOP de introdução de dados: Serão estabelecidas normas para a introdução de dados no sistema de captura eletrónica de dados, garantindo que os dados sejam transferidos dos formulários de relatório de caso para a base de dados de forma atempada, precisa e consistente.

1.2 Formação e Avaliação de Consistência dos Investigadores

1. . Formação de iniciação: Antes do início do estudo, todos os investigadores, enfermeiros e gestores de dados envolvidos no estudo passarão por formação unificada para garantir que compreendem plenamente o protocolo do estudo, dominam os métodos de avaliação das várias escalas e estão cientes dos requisitos para a introdução de dados.
2. . Avaliação de consistência: Para indicadores subjetivos, como a avaliação da dor e o exame nasal, serão realizadas avaliações internas de consistência para garantir que diferentes avaliadores têm critérios de julgamento consistentes e para reduzir o viés de medição.

1.3 Gestão da Conformidade dos Participantes

1. . Comunicação clara: Durante o processo de consentimento informado, os participantes serão completamente informados sobre o significado do estudo, os procedimentos envolvidos e o que implica a sua cooperação. Serão estabelecidas expectativas razoáveis.
2. . Acompanhamento conveniente: As avaliações da escala HIT-6 aos 1 e 3 meses pós-operatórios serão integradas com os acompanhamentos de rotina dos participantes em consulta externa. Lembretes e acompanhamentos serão realizados através de meios convenientes, como chamadas telefónicas e WeChat, para reduzir a taxa de desistência.
3. . Manutenção de boa relação: A equipa de investigação manterá uma boa comunicação com os participantes, respondendo prontamente a questões e aumentando a sua confiança e entusiasmo em participar no estudo.

1.4 Monitorização do Processo do Estudo e Verificação de Dados

1. . Monitorização interna: Será nomeado um coordenador do estudo que não esteja diretamente envolvido na introdução de dados para realizar verificação de dados de origem regularmente (por exemplo, a cada duas semanas). Uma amostra aleatória de 10-15% dos formulários de relatório de caso será verificada em relação aos dados de origem no sistema de registo médico eletrónico do hospital (notas de evolução, registos de enfermagem, relatórios laboratoriais) para garantir a precisão dos dados.
2. . Revisão de dados: O gestor de dados executará regularmente verificações lógicas para confirmar a integridade, racionalidade e consistência lógica dos dados (por exemplo, a data de alta não deve ser anterior à data da cirurgia, as pontuações da EVA devem estar dentro de um intervalo razoável). Quaisquer discrepâncias encontradas serão prontamente questionadas e corrigidas pelos investigadores.

1.5 Supervisão da Conformidade Ética Este estudo aderirá estritamente aos princípios da Declaração de Helsínquia e estará sujeito à supervisão total do Comité de Ética do Hospital Beijing Tiantan. Quaisquer modificações ao protocolo do estudo, bem como quaisquer eventos adversos graves que ocorram, serão reportados ao comité de ética de acordo com os regulamentos.

2. Descrição detalhada das variáveis

• idade, anos
• género, 0=feminino 1=masculino
• Cirurgia primária/cirurgia recorrente, 0=NÃO 1=SIM
• consumo de café/chá, 0=NÃO 1=SIM
• consumo de álcool, 0=NÃO 1=SIM
• Tabagismo, 0=NÃO 1=SIM
• diabetes, 0=NÃO 1=SIM
• hipertensão, 0=NÃO 1=SIM
• doença cardíaca, 0=NÃO 1=SIM
• dislipidemia, 0=NÃO 1=SIM
• pontuação_American_Society_of_Anesthesiologists_para_anestesia, 0=I 1=II 2=III
• baseline_Beck_Depression_Inventory, 0-63
• baseline_Headache_Impact_Test, 36-78
• preoperative_headache_frequency; A frequência de crises de cefaleia mensais
• preoperative_headache_location
• preoperative_headache_duration, minuto
• baseline_VAS_score, 0-10
• preoperative_headache_associated_symptoms, 1=nojo 2=vómito 3=Fotofobia e fonofobia
• preoperative_analgesics _usage, 0=NÃO 1=SIM
• preoperative_analgesics_frequency
• preoperative_analgesics_effect, 1=Remissão completa 2=Remissão parcial 3=sem efeito
• preoperative_nasal_passage_patency, 1=Completamente permeável, 2=ligeiramente obstruído, 3=severamente obstruído
• preoperative_nasal_congestion, 1=Permeabilidade bilateral 2=obstrução unilateral 3=obstrução bilateral
• preoperative_rhinorrhea, 0=NÃO 1=SIM
• deviated_nasal_septum, 1=NÃO 2=direita 3=esquerda
• hypertrophy_of_middle/inferior_turbinate, 0=NÃO 1=SIM
• sinusitis, 0=NÃO 1=SIM
• nasal_polyps, 0=NÃO 1=SIM
• concha_bullosa, 0=NÃO 1=SIM
• nasal_passage_stenosis, 0=NÃO 1=SIM
• preoperative_hormone_levels, 0=normal 1=Hipofunção 2=Hiperfunção
• tumor_size, cm3
• knosp_scale, nível 0-4
• Hardy-Wilson_extension, nível 0-4
• Hardy-Wilson_invasion, nível A-E
• duration_of_surgery, horas
• blood_loss, ml
• Intraoperative_CSF_leakage, 0=NÃO 1=SIM
• sellar_reconstruction, 0=NÃO 1=SIM
• nasal_septal_mucosal_flap, 0=NÃO 1=SIM
• fat_extraction, 0=NÃO 1=SIM
• artificial_dura_mater, 0=NÃO 1=SIM
• dura_suturing, 0=NÃO 1=SIM
• resection_of_the_superior_turbinate, 0=NÃO 1=SIM
• resection_of_the_middle_turbinate, 0=NÃO 1=SIM
• nasal_packing, 0=NÃO 1=SIM
• bilateral_nasal_packing, 0=NÃO 1=SIM
• type_of_anesthetic_drugs
• dosage_of_anesthetic_drugs
• postoperative_intracranial_hemorrhage, 0=NÃO 1=SIM
• postoperative_CSF_leakage, 0=NÃO 1=SIM
• reoperation, 0=NÃO 1=SIM
• extent_of_tumor_resection, 0=ressecção total 1=ressecção subtotal
• tumor_pathology
• postoperative_infection, 0=NÃO 1=SIM
• daily_Visual_Analogue_Scale
• daily_headache_location
• daily_headache_type, 1=paroxístico 2=contínuo 3=paroxístico & contínuo
• daily_headache_duration
• daily_headache_frequency
• daily_headache_associated_symptoms, 1=nojo 2=vómito 3=Fotofobia e fonofobia
• daily_nasal_passage_patency, 1=Completamente permeável, 2=ligeiramente obstruído, 3=severamente obstruído
• daily_nasal_congestion, 1=Permeabilidade bilateral 2=obstrução unilateral 3=bilateral
• daily_analgesics _usage, 0=NÃO 1=SIM
• daily_analgesics_frequency
• daily_analgesics_effect, 1=Remissão completa 2=Remissão parcial 3=sem efeito
• daily_Na, mmol/L
• daily_K, mmol/L
• daily_urine_volume, ml
• postoperative_hormone_level, 0=normal 1=Hipofunção 2=Hiperfunção
• VAS_1_month, 0-10 ponto
• VAS_3_month, 0-10 ponto
• HIT_1_month, 36-78 ponto
• HIT_3_month, 36-78 ponto
• Postoperative_Olfaction_1_month, 0=NÃO 1=SIM
• Postoperative_Olfaction_3_month, 0=NÃO 1=SIM
• Postoperative_Massive_Epistaxis_1_month, 0=NÃO 1=SIM

• Postoperative_Massive_Epistaxis_3_month, 0=NÃO 1=SIM

  3. Procedimentos Operacionais Padrão para Recolha de Dados de Investigação Clínica 3.1. Introdução Este procedimento operacional padrão (SOP) destina-se a regular os processos de recolha e gestão de dados em ensaios clínicos observacionais prospetivos, garantindo a precisão, integridade e fiabilidade dos dados do ensaio. A recolha de dados de ensaios clínicos é um passo crucial na avaliação de resultados e deve aderir aos SOPs para garantir a fiabilidade e reprodutibilidade dos resultados.

3.2. Processo de Recolha de Dados 3.2.1 Recrutamento e Inscrição de Pacientes Os pacientes devem passar por uma triagem rigorosa antes da inscrição, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Devem ser mantidos registos detalhados da informação básica e estado da doença dos pacientes para garantir a integridade e precisão dos dados.

3.2.2 Ferramentas de Recolha de Dados São utilizados formulários de relatório de caso em papel (CRFs) e sistemas de captura eletrónica de dados (por exemplo, Excel) para a recolha de dados. Os CRFs devem ser completos, precisos e facilmente compreensíveis para garantir a uniformidade dos dados.

3.2.3 Procedimentos de Recolha de Dados

1. Antes da introdução de dados, deve ser verificada a identidade do paciente e os números do estudo para evitar confusão de informação.
2. Os dados devem ser registados e introduzidos por investigadores qualificados para garantir precisão e integridade.
3. O registo de dados deve refletir pronta e precisamente as alterações no estado do paciente, especialmente os indicadores de observação relacionados com os resultados.
4. É proibida a alteração ou eliminação de dados registados. Se forem necessárias correções, estas devem ser explicadas e confirmadas com uma assinatura.
5. Se forem identificados problemas ou dados em falta durante a introdução de dados, estes devem ser prontamente verificados e suplementados com o pessoal relevante para garantir a integridade e fiabilidade dos dados.

3.2.4 Fontes de Dados e Pontos de Recolha As fontes de dados e pontos de recolha devem ser claramente definidos, incluindo registos médicos, testes laboratoriais e autorrelatos dos pacientes. Fontes de dados: 1. Sistema de registo médico eletrónico do hospital; 2. Autorrelatos dos pacientes; 3. Formulários CRF Um investigador regista os dados no CRF em papel, e outro investigador introduz os dados na base de dados. A base de dados inclui definições padronizadas e intervalos para cada variável.

3.2.5 Gestão da Qualidade dos Dados

1. Durante a recolha de dados, devem ser realizadas verificações de consistência lógica, razoabilidade e consistência interna e externa para garantir a qualidade dos dados.
2. Valores atípicos e dados em falta devem ser sinalizados e verificados, com os suplementos e correções necessários efetuados.
3. A validação de dados deve ser conduzida regularmente para garantir precisão e integridade.
4. Após a conclusão da recolha de dados, deve ser realizada a limpeza e revisão dos dados para corrigir quaisquer problemas e garantir fiabilidade.

3.3. Gestão e Armazenamento de Dados 3.3.1 Gestão de Dados Para garantir a segurança e confidencialidade dos dados, deve ser estabelecido um sistema abrangente de gestão de dados, incluindo cópia de segurança de dados, controlo de acesso e transferência segura de dados.

3.3.2 Armazenamento de Dados Os dados devem ser armazenados em unidades de estado sólido por um período de três anos. A segurança e fiabilidade do armazenamento de dados devem ser garantidas para manter a integridade dos dados e prevenir perdas.

3.4. Análise e Relato de Dados Após a conclusão da recolha de dados, deve ser realizada a análise de dados e o relato de resultados. A análise de dados deve cumprir os princípios estatísticos e regulamentos relevantes para garantir a precisão e interpretabilidade dos resultados.

3.5. Alterações e Revisões Este SOP pode ser alterado ou revisto conforme necessário, mas tais alterações devem ser revistas e aprovadas pelas autoridades responsáveis e prontamente comunicadas ao pessoal do ensaio para atualizações do SOP.

4. Avaliação do tamanho da amostra 4.1 Base de Cálculo: O objetivo principal deste estudo é construir um modelo preditivo para cefaleia pós-operatória a curto prazo. O cálculo do tamanho da amostra baseia-se no padrão comummente aceite para o desenvolvimento de modelos de predição clínica - eventos por variável (EPV). Especificamente, são necessários pelo menos 10 eventos de resultado positivo para cada variável preditora a ser examinada, para garantir a estabilidade e fiabilidade do modelo.

4.2 Definição de Parâmetros:

• Eventos de Resultado Positivo Esperados: Com base em observações preliminares e literatura, a proporção de pacientes esperada para experienciar cefaleia moderada a grave (EVA ≥ 4) pós-operatória é aproximadamente 25%.
• Número de Variáveis Preditivas: Inicialmente, cerca de 5-6 variáveis preditivas potenciais (incluindo informação geral, variáveis pré-operatórias, intraoperatórias e pós-operatórias) serão incluídas no modelo.

4.3 Estimativa do Tamanho da Amostra:

• Eventos Positivos Necessários: 12 variáveis × 10 EPV = 120 eventos.
• Tamanho Total da Amostra: Eventos positivos necessários / Taxa de incidência esperada = 120 / 0,25 = 480 casos.

4.4 Determinação do Tamanho Final da Amostra: Considerando o período de estudo de 1 ano (dezembro de 2025 - dezembro de 2026) e a natureza unicêntrica deste estudo, com base no volume cirúrgico anual do nosso centro (mais de 1.100 casos) e viabilidade, enquanto garante poder estatístico, o tamanho da amostra alvo é definido em 500 casos. Com este tamanho de amostra, mesmo que a taxa de incidência de eventos positivos seja ligeiramente inferior ao esperado (por exemplo, 20%), ainda geraria 100 eventos positivos, cumprindo o requisito básico de EPV ≥ 10 e garantindo a precisão da construção do modelo.

5. Plano para dados em falta. Para lidar com dados em falta e seleção de variáveis, serão adotados os seguintes métodos: 5.1 Imputação Múltipla: Os valores em falta para variáveis secundárias serão imputados para utilizar plenamente toda a informação de dados disponível.

5.2 Critérios de Exclusão Pacientes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios após inscrição terão os seus dados excluídos e não incluídos na análise final

1. A patologia pós-operatória confirma que o tumor não é de origem pituitária.
2. O paciente é transferido para a UCI por complicações graves (como hemorragia intracraniana ou infeção intracraniana), resultando na incapacidade de realizar avaliações diárias padronizadas da dor por mais de 48 horas.
3. Existe uma perda grave de dados clínicos pós-operatórios, com uma taxa de falta de variáveis-chave (como a medida de resultado primário, pontuação da EVA) superior a 20%.
4. O paciente ou a sua família solicita voluntariamente a retirada do estudo durante o período de acompanhamento.

6. Análise estatística 6.1 Software Estatístico: Todas as análises estatísticas serão conduzidas utilizando R (versão 4.3.0 ou superior) ou IBM SPSS Statistics (versão 26.0 ou superior). Será aplicado um teste bilateral, com P < 0,05 considerado estatisticamente significativo.

6.2 Conjuntos de Dados de Análise:

• Conjunto de Análise Completo: Este conjunto inclui todos os participantes que forneceram consentimento informado e completaram pelo menos uma avaliação pós-operatória da EVA. Será utilizado principalmente para estatísticas descritivas e análise de padrões de dados em falta.
• Conjunto de Casos Completos: Este conjunto de dados, utilizado para a construção do modelo preditivo e análises primárias, inclui casos sem valores em falta para variáveis-chave. Para variáveis secundárias, os valores em falta serão tratados utilizando imputação múltipla.

6.3 Métodos de Análise Estatística: 6.3.1 Estatísticas Descritivas:

• Dados Contínuos: Dados com distribuição normal serão descritos utilizando média ± dp e analisados com testes t ou análise de variância (ANOVA). Dados com distribuição não normal serão descritos utilizando mediana (intervalo interquartil) e analisados com testes U de Mann-Whitney ou testes H de Kruskal-Wallis.
• Dados Categóricos: Os dados serão apresentados como contagens (percentagens) e analisados utilizando testes do qui-quadrado (χ²) ou testes exatos de Fisher.

6.3.2 Construção e Validação do Modelo Preditivo (para o objetivo primário):

• Seleção de Variáveis: Será realizada primeiro análise univariada, com variáveis com P < 0,1 incluídas na análise multivariada. Para lidar com sobreajuste e multicolinearidade, será utilizada regressão LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) para seleção de variáveis.
• Construção do Modelo: Variáveis selecionadas pelo LASSO serão incluídas num modelo de regressão logística multivariada, com a ocorrência de cefaleia pós-operatória moderada a grave (EVA ≥ 4) como variável dependente. Serão calculados os odds ratios e os seus intervalos de confiança de 95% para cada variável independente.
• Avaliação do Desempenho do Modelo:
• Discriminação: Serão traçadas curvas ROC (receiver operating characteristic) e será calculada a área sob a curva (AUC) para avaliar a discriminação.
• Calibração: Serão desenhadas curvas de calibração e será utilizado o teste de ajuste de Hosmer-Lemeshow para avaliar a consistência entre probabilidades previstas e probabilidades observadas reais.
• Validação Interna: Será utilizada reamostragem bootstrap (1000 vezes) para validação interna do modelo, calculando a AUC corrigida pelo otimismo para avaliar a generalizabilidade do modelo.

6.3.3 Análise de Correlação (para objetivos secundários):

• Será utilizada análise de correlação de postos de Spearman para examinar a correlação entre a pontuação EVA pós-operatória mais alta e as pontuações HIT-6 aos 1 e 3 meses pós-operatórios.