Voorspellingsmodel voor Postoperatieve Hoofdpijn na Transsfenoïdale Hypofysechirurgie

1. Kwaliteitscontrole en -borging van de studie

Om de authenticiteit, integriteit en nauwkeurigheid van de studieggevens te waarborgen, alsook om ervoor te zorgen dat het studieproces volledig voldoet aan het protocol en de ethische normen, zijn de volgende kwaliteitscontrole- en borgingsmaatregelen vastgesteld:

1.1 Ontwikkeling en implementatie van Standaard Operationele Procedures (SOP's)

1. . Studie-specifieke SOP: Er zal een specifieke Standaard Operationele Procedure voor Klinisch Onderzoeksgegevensverzameling voor deze studie worden ontwikkeld. Deze zal duidelijk de definities, verzamelmethoden, tijdstippen en registratiestandaarden voor elke observatie-indicator definiëren (bijv. VAS-scoringsinstructies, criteria voor neusdoorgankelijkheidsgradatie).
2. . Gegevensinvoer SOP: Er zullen normen worden vastgesteld voor het invoeren van gegevens in het elektronische gegevensverzamelsysteem om ervoor te zorgen dat gegevens tijdig, nauwkeurig en consistent van de casusrapportageformulieren naar de database worden overgebracht.

1.2 Opleiding en consistentiebeoordeling van onderzoekers

1. . Initiëringstraining: Voordat de studie begint, zullen alle bij de studie betrokken onderzoekers, verpleegkundigen en gegevensbeheerders een uniforme training ondergaan om ervoor te zorgen dat zij het studieprotocol volledig begrijpen, de beoordelingsmethoden voor verschillende schalen beheersen en op de hoogte zijn van de vereisten voor gegevensinvoer.
2. . Consistentiebeoordeling: Voor subjectieve indicatoren zoals pijnbeoordeling en neusonderzoek zullen interne consistentiebeoordelingen worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat verschillende beoordelaars consistente criteria voor oordeelsvorming hebben en om meetbias te verminderen.

1.3 Beheer van deelnemersnaleving

1. . Duidelijke communicatie: Tijdens het geïnformeerde toestemmingsproces zullen deelnemers grondig worden geïnformeerd over de betekenis van de studie, de betrokken procedures en wat hun medewerking inhoudt. Er zullen redelijke verwachtingen worden gesteld.
2. . Gemakkelijke follow-up: De HIT-6-schaalbeoordelingen op 1 en 3 maanden postoperatief zullen worden geïntegreerd met de routinematige poliklinische follow-ups van de deelnemers. Herinneringen en follow-ups zullen worden uitgevoerd via gemakkelijke middelen zoals telefoongesprekken en WeChat om de uitval te verminderen.
3. . Goede relatieonderhoud: Het onderzoeksteam zal goede communicatie met de deelnemers onderhouden, vragen tijdig beantwoorden en hun vertrouwen en enthousiasme voor deelname aan de studie vergroten.

1.4 Monitoring van het studieproces en gegevensverificatie

1. . Interne monitoring: Er zal een studiecoördinator die niet rechtstreeks betrokken is bij gegevensinvoer worden aangesteld om regelmatig (bijv. elke twee weken) brongegevensverificatie uit te voeren. Een willekeurige steekproef van 10-15% van de casusrapportageformulieren zal worden gecontroleerd tegen de brongegevens in het elektronische patiëntendossiersysteem van het ziekenhuis (voortgangsnotities, verpleegkundige verslagen, laboratoriumrapporten) om de nauwkeurigheid van de gegevens te waarborgen.
2. . Gegevensbeoordeling: De gegevensbeheerder zal regelmatig logische controles uitvoeren om de volledigheid, redelijkheid en logische consistentie van de gegevens te verifiëren (bijv. ontslagdatum mag niet eerder zijn dan de operatiedatum, VAS-scores moeten binnen een redelijk bereik liggen). Gevonden discrepanties zullen tijdig door de onderzoekers worden bevraagd en gecorrigeerd.

1.5 Ethische nalevingstoezicht Deze studie zal strikt de principes van de Verklaring van Helsinki naleven en zal onder volledig toezicht staan van de Ethische Commissie van het Beijing Tiantan Ziekenhuis. Wijzigingen in het studieprotocol, evenals ernstige bijwerkingen die zich voordoen, zullen volgens de voorschriften aan de ethische commissie worden gemeld.

2. Gedetailleerde beschrijving voor variabelen

• leeftijd, jaren
• geslacht, 0=vrouw 1=man
• Primaire chirurgie/recidief chirurgie, 0=NEE 1=JA
• koffie/thee consumptie, 0=NEE 1=JA
• alcohol consumptie, 0=NEE 1=JA
• Roken, 0=NEE 1=JA
• diabetes, 0=NEE 1=JA
• hypertensie, 0=NEE 1=JA
• hartziekte, 0=NEE 1=JA
• dyslipidemie, 0=NEE 1=JA
• American_Society_of_Anesthesiologists_score_voor_anesthesie, 0=I 1=II 2=III
• baseline_Beck_Depression_Inventory, 0-63
• baseline_Headache_Impact_Test, 36-78
• preoperatieve_hoofdpijnfrequentie; De frequentie van maandelijkse hoofdpijnaanvallen
• preoperatieve_hoofdpijnlocatie
• preoperatieve_hoofdpijnduur, minuut
• baseline_VAS_score, 0-10
• preoperatieve_hoofdpijn_geassocieerde_symptomen, 1=walging 2=braken 3=Fotofobie en fonofobie
• preoperatief_analgetica_gebruik, 0=NEE 1=JA
• preoperatieve_analgetica_frequentie
• preoperatieve_analgetica_effect, 1=Volledige remissie 2=Gedeeltelijke remissie 3=geen effect
• preoperatieve_neuspassage_doorgankelijkheid, 1=Volledig doorgankelijk, 2=licht geobstrueerd, 3=ernstig geobstrueerd
• preoperatieve_neusverstopping, 1=Bilaterale doorgankelijkheid 2=unilaterale obstructie 3=bilaterale obstructie
• preoperatieve_rhinorroe, 0=NEE 1=JA
• afwijkend_neustussenschot, 1=NEE 2=rechts 3=links
• hypertrofie_van_midden/inferieure_turbinaat, 0=NEE 1=JA
• sinusitis, 0=NEE 1=JA
• neuspoliepen, 0=NEE 1=JA
• concha_bullosa, 0=NEE 1=JA
• neuspassage_stenose, 0=NEE 1=JA
• preoperatieve_hormoonspiegels, 0=normaal 1=Hypofunctie 2=Hyperfunctie
• tumorgrootte, cm3
• knopschaal, 0-4 niveau
• Hardy-Wilson_uitbreiding, 0-4 niveau
• Hardy-Wilson_invasie, A-E niveau
• duur_van_chirurgie, uren
• bloedverlies, ml
• Intraoperatieve_CSF_lekkage, 0=NEE 1=JA
• sellare_reconstructie, 0=NEE 1=JA
• neustussenschot_slijmvliesflap, 0=NEE 1=JA
• vetextractie, 0=NEE 1=JA
• kunstmatige_dura_mater, 0=NEE 1=JA
• dura_hechting, 0=NEE 1=JA
• resectie_van_de_superieure_turbinaat, 0=NEE 1=JA
• resectie_van_de_middelste_turbinaat, 0=NEE 1=JA
• neustamponade, 0=NEE 1=JA
• bilaterale_neustamponade, 0=NEE 1=JA
• type_van_anesthetica
• dosering_van_anesthetica
• postoperatieve_intracraniale_bloeding, 0=NEE 1=JA
• postoperatieve_CSF_lekkage, 0=NEE 1=JA
• reoperatie, 0=NEE 1=JA
• mate_van_tumorresectie, 0=totale resectie 1=subtotale resectie
• tumor_pathologie
• postoperatieve_infectie, 0=NEE 1=JA
• dagelijkse_Visuele_Analoge_Schaal
• dagelijkse_hoofdpijnlocatie
• dagelijkse_hoofdpijntype, 1=paroxismaal 2=continu 3=paroxismaal & continu
• dagelijkse_hoofdpijnduur
• dagelijkse_hoofdpijnfrequentie
• dagelijkse_hoofdpijn_geassocieerde_symptomen, 1=walging 2=braken 3=Fotofobie en fonofobie
• dagelijkse_neuspassage_doorgankelijkheid, 1=Volledig doorgankelijk, 2=licht geobstrueerd, 3=ernstig geobstrueerd
• dagelijkse_neusverstopping, 1=Bilaterale doorgankelijkheid 2=unilaterale obstructie 3=bilaterale
• dagelijks_analgetica_gebruik, 0=NEE 1=JA
• dagelijkse_analgetica_frequentie
• dagelijkse_analgetica_effect, 1=Volledige remissie 2=Gedeeltelijke remissie 3=geen effect
• dagelijkse_Na, mmol/L
• dagelijkse_K, mmol/L
• dagelijkse_urinevolume, ml
• postoperatieve_hormoonspiegel, 0=normaal 1=Hypofunctie 2=Hyperfunctie
• VAS_1_maand, 0-10 punt
• VAS_3_maand, 0-10 punt
• HIT_1_maand, 36-78 punt
• HIT_3_maand, 36-78 punt
• Postoperatieve_Reuk_1_maand, 0=NEE 1=JA
• Postoperatieve_Reuk_3_maand, 0=NEE 1=JA
• Postoperatieve_Massieve_Epistaxis_1_maand, 0=NEE 1=JA

• Postoperatieve_Massieve_Epistaxis_3_maand, 0=NEE 1=JA

  3. Standaard Operationele Procedures voor Klinisch Onderzoeksgegevensverzameling 3.1. Inleiding Deze standaard operationele procedure (SOP) is ontworpen om de verzamel- en beheerprocessen van gegevens in prospectieve observationele klinische onderzoeken te reguleren, en om de nauwkeurigheid, integriteit en betrouwbaarheid van onderzoeksgegevens te waarborgen. De verzameling van klinische onderzoeksgegevens is een cruciale stap in het evalueren van resultaten en moet voldoen aan SOP's om de betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van resultaten te waarborgen.

3.2. Gegevensverzamelingsproces 3.2.1 Patiëntwerving en inclusie Patiënten moeten vóór inclusie grondig worden gescreend volgens de inclusie- en exclusiecriteria. Gedetailleerde gegevens van de basisinformatie en ziekte status van patiënten moeten worden bijgehouden om de volledigheid en nauwkeurigheid van gegevens te waarborgen.

3.2.2 Gegevensverzamelingsinstrumenten De papieren casusrapportageformulieren (CRF's) en elektronische gegevensverzamelsystemen (bijv. Excel) worden gebruikt voor gegevensverzameling. CRF's moeten compleet, nauwkeurig en gemakkelijk begrijpelijk zijn om de uniformiteit van gegevens te waarborgen.

3.2.3 Gegevensverzamelingsprocedures

1. Voor gegevensinvoer moet de patiëntidentiteit en studienummer worden geverifieerd om verwarring van informatie te voorkomen.
2. Gegevens moeten worden geregistreerd en ingevoerd door gekwalificeerde onderzoekers om nauwkeurigheid en volledigheid te waarborgen.
3. Gegevensregistratie moet tijdig en nauwkeurig veranderingen in de patiëntstatus weerspiegelen, vooral uitkomstgerelateerde observatie-indicatoren.
4. Wijziging of verwijdering van geregistreerde gegevens is verboden. Als correcties noodzakelijk zijn, moeten deze worden verklaard en bevestigd met een handtekening.
5. Als problemen of ontbrekende gegevens worden geïdentificeerd tijdens gegevensinvoer, moeten deze tijdig worden geverifieerd en aangevuld met relevante personeelsleden om de integriteit en betrouwbaarheid van de gegevens te waarborgen.

3.2.4 Gegevensbronnen en verzamelpunten Gegevensbronnen en verzamelpunten moeten duidelijk worden gedefinieerd, inclusief medische dossiers, laboratoriumtests en patiëntzelfrapportages.

Gegevensbronnen: 1. Ziekenhuis elektronisch patiëntendossiersysteem; 2. Patiëntzelfrapportages; 3. CRF-formulieren Eén onderzoeker registreert gegevens op het papieren CRF, en een andere onderzoeker voert de gegevens in de database in. De database omvat gestandaardiseerde definities en bereiken voor elke variabele.

3.2.5 Gegevenskwaliteitsmanagement

1. Tijdens gegevensverzameling moeten controles worden uitgevoerd voor logische consistentie, redelijkheid en interne en externe consistentie om de gegevenskwaliteit te waarborgen.
2. Uitschieters en ontbrekende gegevens moeten worden gemarkeerd en geverifieerd, met noodzakelijke aanvullingen en correcties.
3. Gegevensvalidatie moet regelmatig worden uitgevoerd om nauwkeurigheid en volledigheid te waarborgen.
4. Na voltooiing van de gegevensverzameling moeten gegevensreiniging en -beoordeling worden uitgevoerd om eventuele problemen te corrigeren en betrouwbaarheid te waarborgen.

3.3. Gegevensbeheer en -opslag 3.3.1 Gegevensbeheer Om gegevensveiligheid en -vertrouwelijkheid te waarborgen, moet een uitgebreid gegevensbeheersysteem worden opgezet, inclusief gegevensback-up, toegangscontrole en veilige gegevensoverdracht.

3.3.2 Gegevensopslag Gegevens moeten worden opgeslagen op solid-state drives voor een periode van drie jaar. De veiligheid en betrouwbaarheid van gegevensopslag moeten worden gewaarborgd om gegevensintegriteit te behouden en verlies te voorkomen.

3.4. Gegevensanalyse en rapportage Na voltooiing van de gegevensverzameling moeten gegevensanalyse en resultaatrapportage worden uitgevoerd. Gegevensanalyse moet voldoen aan statistische principes en relevante voorschriften om de nauwkeurigheid en interpreteerbaarheid van resultaten te waarborgen.

3.5. Wijzigingen en revisies Deze SOP kan indien nodig worden gewijzigd of gereviseerd, maar dergelijke wijzigingen moeten worden beoordeeld en goedgekeurd door de verantwoordelijke autoriteiten en tijdig worden gecommuniceerd aan onderzoekspersoneel voor SOP-updates.

4. Steekproefgroottebeoordeling 4.1 Berekeningsbasis: Het primaire doel van deze studie is het construeren van een voorspellend model voor kortdurende postoperatieve hoofdpijn. De steekproefgrootteberekening is gebaseerd op de algemeen geaccepteerde standaard voor het ontwikkelen van klinische voorspellingsmodellen - events per variable (EPV). Specifiek zijn minimaal 10 positieve uitkomstgebeurtenissen vereist voor elke te onderzoeken voorspellende variabele, om de stabiliteit en betrouwbaarheid van het model te waarborgen.

4.2 Parameterinstellingen:

• Verwachte positieve uitkomstgebeurtenissen: Op basis van voorlopige observaties en literatuur is de proportie patiënten die naar verwachting matige tot ernstige hoofdpijn (VAS ≥ 4) postoperatief ervaren ongeveer 25%.
• Aantal voorspellende variabelen: Initieel zullen ongeveer 5-6 potentiële voorspellende variabelen (inclusief algemene informatie, preoperatieve, intraoperatieve en postoperatieve variabelen) in het model worden opgenomen.

4.3 Steekproefgrootte schatting:

• Vereiste positieve gebeurtenissen: 12 variabelen × 10 EPV = 120 gebeurtenissen.
• Totale steekproefgrootte: Vereiste positieve gebeurtenissen / Verwacht incidentiepercentage = 120 / 0.25 = 480 gevallen.

4.4 Definitieve steekproefgrootte bepaling: Gezien de 1-jarige studieperiode (december 2025 - december 2026) en het monocentrische karakter van deze studie, gebaseerd op het jaarlijkse chirurgische volume van ons centrum (meer dan 1.100 gevallen) en haalbaarheid, en terwijl statistische power wordt gewaarborgd, is de doelsteekproefgrootte vastgesteld op 500 gevallen. Met deze steekproefgrootte, zelfs als het incidentiepercentage van positieve gebeurtenissen iets lager is dan verwacht (bijv. 20%), zou dit nog steeds 100 positieve gebeurtenissen genereren, voldoende aan de basisvereiste van EPV ≥ 10 en de nauwkeurigheid van modelconstructie waarborgend.

5. Plan voor ontbrekende gegevens. Om ontbrekende gegevens en variabeleselectie te hanteren, zullen de volgende methoden worden toegepast: 5.1 Meervoudige imputatie: Ontbrekende waarden voor secundaire variabelen zullen worden geïmputeerd om alle beschikbare gegevensinformatie volledig te benutten.

5.2 Uitsluitingscriteria Patiënten die na inclusie aan een van de volgende criteria voldoen, zullen hun gegevens worden uitgesloten en niet opgenomen in de definitieve analyse

1. De postoperatieve pathologie bevestigt dat de tumor niet van hypofyse-oorsprong is.
2. De patiënt wordt overgebracht naar de ICU voor ernstige complicaties (zoals intracraniale bloeding of intracraniale infectie), resulterend in onvermogen om gestandaardiseerde dagelijkse pijnbeoordelingen uit te voeren gedurende meer dan 48 uur.
3. Er is een ernstig verlies van postoperatieve klinische gegevens, met een ontbrekend percentage van sleutelvariabelen (zoals de primaire uitkomstmaat, VAS-score) van meer dan 20%.
4. De patiënt of hun familie verzoekt vrijwillig om zich tijdens de follow-upperiode terug te trekken uit de studie.

6. Statistische analyse 6.1 Statistisch software: Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van R (versie 4.3.0 of hoger) of IBM SPSS Statistics (versie 26.0 of hoger). Een tweezijdige test zal worden toegepast, met P < 0.05 beschouwd als statistisch significant.

6.2 Analyse datasets:

• Volledige analyseset: Deze set omvat alle deelnemers die geïnformeerde toestemming hebben verleend en ten minste één postoperatieve VAS-beoordeling hebben voltooid. Deze zal voornamelijk worden gebruikt voor beschrijvende statistieken en analyse van patronen van ontbrekende gegevens.
• Complete case set: Deze dataset, gebruikt voor voorspellende modelconstructie en primaire analyses, omvat gevallen zonder ontbrekende waarden voor sleutelvariabelen. Voor secundaire variabelen zullen ontbrekende waarden worden behandeld met meervoudige imputatie.

6.3 Statistische analysemethoden: 6.3.1 Beschrijvende statistieken:

• Continue gegevens: Normaal verdeelde gegevens zullen worden beschreven met gemiddelde ± sd en geanalyseerd met t-tests of variantieanalyse (ANOVA). Niet-normaal verdeelde gegevens zullen worden beschreven met mediaan (interkwartielbereik) en geanalyseerd met Mann-Whitney U-tests of Kruskal-Wallis H-tests.
• Categorische gegevens: Gegevens zullen worden gepresenteerd als aantallen (percentages) en geanalyseerd met chi-kwadraat (χ²) tests of Fisher's exacte tests.

6.3.2 Voorspellende modelconstructie en validatie (voor het primaire doel):

• Variabeleselectie: Eerst zal univariate analyse worden uitgevoerd, met variabelen met P < 0.1 opgenomen in multivariate analyse. Om overfitting en multicollineariteit aan te pakken, zal LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) regressie worden gebruikt voor variabeleselectie.
• Modelconstructie: Variabelen geselecteerd door LASSO zullen worden opgenomen in een multivariate logistische regressiemodel, met het optreden van matige tot ernstige postoperatieve hoofdpijn (VAS ≥ 4) als afhankelijke variabele. Odds ratio's en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen voor elke onafhankelijke variabele zullen worden berekend.
• Modelprestatiebeoordeling:
• Discriminatie: Receiver operating characteristic (ROC) curves zullen worden uitgezet, en de area under the curve (AUC) zal worden berekend om discriminatie te beoordelen.
• Calibratie: Calibratiecurves zullen worden getekend, en de Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test zal worden gebruikt om de consistentie tussen voorspelde kansen en werkelijke waargenomen kansen te evalueren.
• Interne validatie: Bootstrap resampling (1000 keer) zal worden gebruikt voor interne validatie van het model, waarbij de optimism-corrected AUC wordt berekend om de generaliseerbaarheid van het model te beoordelen.

6.3.3 Correlatieanalyse (voor secundaire doelstellingen):

• Spearman rangcorrelatieanalyse zal worden gebruikt om de correlatie tussen de hoogste postoperatieve VAS-score en HIT-6-scores op 1 en 3 maanden postoperatief te onderzoeken.