Predikční model pro pooperační bolesti hlavy po transsfenoidální hypofyzární operaci

1. Kontrola kvality a zajištění studie

Pro zajištění autenticity, integrity a přesnosti dat studie a pro zajištění, že proces studie plně vyhovuje protokolu a etickým standardům, byly zavedeny následující opatření kontroly kvality a zajištění:

1.1 Vývoj a implementace standardních operačních postupů (SOP)

1. Studijně specifický SOP: Pro tuto studii bude vypracován specializovaný standardní operační postup pro sběr dat klinického výzkumu. Bude jasně definovat definice, metody sběru, časové body a standardy záznamu pro každý pozorovací ukazatel (např. pokyny pro hodnocení VAS, kritéria pro hodnocení průchodnosti nosu).
2. SOP pro zadávání dat: Budou stanoveny normy pro zadávání dat do systému elektronického sběru dat, aby byla zajištěna včasná, přesná a konzistentní přenos dat z formulářů hlášení případů do databáze.

1.2 Školení vyšetřovatelů a hodnocení konzistence

1. Úvodní školení: Před zahájením studie projdou všichni výzkumní pracovníci, sestry a správci dat zapojení do studie jednotným školením, aby zajistili, že plně porozumí studijnímu protokolu, ovládají metody hodnocení různých škál a jsou si vědomi požadavků na zadávání dat.
2. Hodnocení konzistence: Pro subjektivní ukazatele, jako je hodnocení bolesti a vyšetření nosu, budou provedena interní hodnocení konzistence, aby bylo zajištěno, že různí hodnotitelé mají konzistentní kritéria pro posouzení a aby se snížila měřicí chyba.

1.3 Řízení compliance účastníků

1. Jasná komunikace: Během procesu informovaného souhlasu budou účastníci důkladně informováni o významu studie, zapojených postupech a o tom, co jejich spolupráce obnáší. Budou stanovena rozumná očekávání.
2. Pohodlné sledování: Hodnocení pomocí škály HIT-6 1 a 3 měsíce po operaci bude integrováno s běžnými ambulantními kontrolami účastníků. Připomínky a sledování budou prováděny pohodlnými prostředky, jako jsou telefonní hovory a WeChat, aby se snížila míra odpadnutí.
3. Udržování dobrého vztahu: Výzkumný tým bude udržovat dobrou komunikaci s účastníky, včasně odpovídat na otázky a zvyšovat jejich důvěru a nadšení pro účast ve studii.

1.4 Monitorování procesu studie a ověřování dat

1. Interní monitorování: Bude jmenován koordinátor studie, který se přímo nepodílí na zadávání dat, aby pravidelně (např. každé dva týdny) prováděl ověřování zdrojových dat. Náhodný vzorek 10-15 % formulářů hlášení případů bude zkontrolován proti zdrojovým datům v nemocničním systému elektronických zdravotních záznamů (záznamy o průběhu, ošetřovatelské záznamy, laboratorní zprávy), aby byla zajištěna přesnost dat.
2. Revize dat: Správce dat bude pravidelně provádět logické kontroly, aby ověřil úplnost, rozumnost a logickou konzistenci dat (např. datum propuštění by nemělo být dřívější než datum operace, skóre VAS by mělo být v rozumném rozsahu). Jakékoli nalezené nesrovnalosti budou výzkumnými pracovníky včas dotázány a opraveny.

1.5 Dohled nad etickou shodou Tato studie bude striktně dodržovat principy Helsinské deklarace a bude podléhat plnému dohledu Etické komise Pekingské nemocnice Tiantan. Jakékoli úpravy studijního protokolu, stejně jako jakékoli závažné nežádoucí příhody, které nastanou, budou v souladu s předpisy nahlášeny etické komisi.

2.Podrobný popis proměnných

• věk, roky
• pohlaví, 0=žena 1=muž
• Primární operace/recidivující operace, 0=NE 1=ANO
• konzumace kávy/čaje, 0=NE 1=ANO
• konzumace alkoholu, 0=NE 1=ANO
• kouření, 0=NE 1=ANO
• diabetes, 0=NE 1=ANO
• hypertenze, 0=NE 1=ANO
• srdeční onemocnění, 0=NE 1=ANO
• dyslipidémie, 0=NE 1=ANO
• skóre Americké společnosti anesteziologů pro anestezii, 0=I 1=II 2=III
• výchozí_Beckův_inventář_deprese, 0-63
• výchozí_Test_dopadu_bolesti_hlavy, 36-78
• preoperativní_frekvence_bolesti_hlavy; Frekvence měsíčních záchvatů bolesti hlavy
• preoperativní_lokalizace_bolesti_hlavy
• preoperativní_trvání_bolesti_hlavy, minuta
• výchozí_skóre_VAS, 0-10
• preoperativní_přidružené_příznaky_bolesti_hlavy, 1=odpor 2=zvracení 3=fotofobie a fonofobie
• preoperativní_užívání_analgetik, 0=NE 1=ANO
• preoperativní_frekvence_analgetik
• preoperativní_účinek_analgetik, 1=Úplná remise 2=Částečná remise 3=žádný účinek
• preoperativní_průchodnost_nosních_dutin, 1=Plně průchodné, 2=mírně zúžené, 3=výrazně zúžené
• preoperativní_nosní_kongesce, 1=Oboustranná průchodnost 2=jednostranná obstrukce 3=oboustranná obstrukce
• preoperativní_rinorea, 0=NE 1=ANO
• odchylka_nosního_septa, 1=NE 2=pravá 3=levá
• hypertrofie_střední/spodní_lastury, 0=NE 1=ANO
• sinusitida, 0=NE 1=ANO
• nosní_polypy, 0=NE 1=ANO
• concha_bullosa, 0=NE 1=ANO
• stenóza_nosních_dutin, 0=NE 1=ANO
• preoperativní_hladiny_hormonů, 0=normální 1=Hypofunkce 2=Hyperfunkce
• velikost_nádoru, cm3
• Knospova_škála, 0-4 stupeň
• Hardy-Wilsonova_extenze, 0-4 stupeň
• Hardy-Wilsonova_invaze, A-E stupeň
• délka_operace, hodiny
• ztráta_krve, ml
• Intraoperativní_únik_CSF, 0=NE 1=ANO
• rekonstrukce_selly, 0=NE 1=ANO
• slizniční_lalok_nosního_septa, 0=NE 1=ANO
• odstranění_tuku, 0=NE 1=ANO
• umělá_tvrdá_plena, 0=NE 1=ANO
• šití_tvrdé_pleny, 0=NE 1=ANO
• resekce_horní_lastury, 0=NE 1=ANO
• resekce_střední_lastury, 0=NE 1=ANO
• nosní_tamponáda, 0=NE 1=ANO
• oboustranná_nosní_tamponáda, 0=NE 1=ANO
• typ_anestetických_léků
• dávkování_anestetických_léků
• postoperativní_intrakraniální_krvácení, 0=NE 1=ANO
• postoperativní_únik_CSF, 0=NE 1=ANO
• reoperace, 0=NE 1=ANO
• rozsah_resekce_nádoru, 0=celková resekce 1=subtotální resekce
• patologie_nádoru
• postoperativní_infekce, 0=NE 1=ANO
• denní_vizuální_analogová_škála
• denní_lokalizace_bolesti_hlavy
• denní_typ_bolesti_hlavy, 1=paroxysmální 2=trvalá 3=paroxysmální & trvalá
• denní_trvání_bolesti_hlavy
• denní_frekvence_bolesti_hlavy
• denní_přidružené_příznaky_bolesti_hlavy, 1=odpor 2=zvracení 3=fotofobie a fonofobie
• denní_průchodnost_nosních_dutin, 1=Plně průchodné, 2=mírně zúžené, 3=výrazně zúžené
• denní_nosní_kongesce, 1=Oboustranná průchodnost 2=jednostranná obstrukce 3=oboustranná
• denní_užívání_analgetik, 0=NE 1=ANO
• denní_frekvence_analgetik
• denní_účinek_analgetik, 1=Úplná remise 2=Částečná remise 3=žádný účinek
• denní_Na, mmol/l
• denní_K, mmol/l
• denní_objem_moči, ml
• postoperativní_hladina_hormonů, 0=normální 1=Hypofunkce 2=Hyperfunkce
• VAS_1_měsíc, 0-10 bodů
• VAS_3_měsíce, 0-10 bodů
• HIT_1_měsíc, 36-78 bodů
• HIT_3_měsíce, 36-78 bodů
• Postoperativní_čich_1_měsíc, 0=NE 1=ANO
• Postoperativní_čich_3_měsíce, 0=NE 1=ANO
• Postoperativní_masivní_epistaxe_1_měsíc, 0=NE 1=ANO

• Postoperativní_masivní_epistaxe_3_měsíce, 0=NE 1=ANO

  3.Standardní operační postupy pro sběr dat klinického výzkumu 3.1. Úvod Tento standardní operační postup (SOP) je navržen tak, aby reguloval procesy sběru a řízení dat v prospektivních observačních klinických studiích, a zajišťoval tak přesnost, úplnost a spolehlivost dat studie. Sběr dat klinických studií je klíčovým krokem při hodnocení výsledků a musí dodržovat SOP, aby byla zajištěna spolehlivost a reprodukovatelnost výsledků.

3.2. Proces sběru dat 3.2.1 Nábor a zařazení pacientů Pacienti musí před zařazením projít důkladným screeningem podle kritérií pro zařazení a vyloučení. Měly by být vedeny podrobné záznamy o základních informacích o pacientech a stavu onemocnění, aby byla zajištěna úplnost a přesnost dat.

3.2.2 Nástroje pro sběr dat Pro sběr dat se používají papírové formuláře hlášení případů (CRF) a systémy elektronického sběru dat (např. Excel). CRF by měly být úplné, přesné a snadno srozumitelné, aby byla zajištěna jednotnost dat.

3.2.3 Postupy sběru dat

1. Před zadáním dat by měla být ověřena identita pacienta a studijní čísla, aby se předešlo záměně informací.
2. Data by měli zaznamenávat a zadávat kvalifikovaní výzkumní pracovníci, aby byla zajištěna přesnost a úplnost.
3. Záznam dat by měl včasně a přesně odrážet změny stavu pacienta, zejména pozorovací ukazatele související s výsledky.
4. Záznam dat je zakázáno měnit nebo mazat. Pokud jsou nutné opravy, musí být vysvětleny a potvrzeny podpisem.
5. Pokud jsou během zadávání dat identifikovány problémy nebo chybějící data, měly by být včas ověřeny a doplněny s příslušnými osobami, aby byla zajištěna integrita a spolehlivost dat.

3.2.4 Zdroje dat a body sběru Zdroje dat a body sběru by měly být jasně definovány, včetně zdravotní dokumentace, laboratorních testů a vlastních hlášení pacientů.

Zdroje dat: 1. Nemocniční systém elektronických zdravotních záznamů; 2. Vlastní hlášení pacientů; 3. Formuláře CRF Jeden výzkumný pracovník zaznamenává data na papírový CRF a další výzkumný pracovník zadává data do databáze. Databáze obsahuje standardizované definice a rozsahy pro každou proměnnou.

3.2.5 Řízení kvality dat

1. Během sběru dat by měly být prováděny kontroly logické konzistence, rozumnosti a vnitřní a vnější konzistence, aby byla zajištěna kvalita dat.
2. Odlehlé hodnoty a chybějící data by měly být označeny a ověřeny, s provedením nezbytných doplnění a oprav.
3. Validace dat by měla být prováděna pravidelně, aby byla zajištěna přesnost a úplnost.
4. Po dokončení sběru dat by mělo být provedeno čištění a revize dat, aby se opravily případné problémy a zajistila spolehlivost.

3.3. Správa a ukládání dat 3.3.1 Správa dat Pro zajištění bezpečnosti a důvěrnosti dat by měl být zaveden komplexní systém správy dat, včetně zálohování dat, řízení přístupu a bezpečného přenosu dat.

3.3.2 Ukládání dat Data by měla být uložena na pevných discích po dobu tří let. Musí být zajištěna bezpečnost a spolehlivost ukládání dat, aby byla zachována integrita dat a zabránilo se jejich ztrátě.

3.4. Analýza a reportování dat Po dokončení sběru dat by měla být provedena analýza dat a reportování výsledků. Analýza dat by měla být v souladu se statistickými principy a příslušnými předpisy, aby byla zajištěna přesnost a interpretovatelnost výsledků.

3.5. Změny a revize Tento SOP může být podle potřeby upraven nebo revidován, ale takové změny musí být přezkoumány a schváleny příslušnými orgány a včas sděleny personálu studie pro aktualizaci SOP.

4.Hodnocení velikosti vzorku 4.1 Základ výpočtu: Primárním cílem této studie je vytvořit prediktivní model pro krátkodobou pooperační bolest hlavy. Výpočet velikosti vzorku je založen na běžně přijímaném standardu pro vývoj klinických prediktivních modelů - události na proměnnou (EPV). Konkrétně je pro každou zkoumanou prediktorovou proměnnou vyžadováno alespoň 10 pozitivních výsledkových událostí, aby byla zajištěna stabilita a spolehlivost modelu.

4.2 Nastavení parametrů:

• Očekávané pozitivní výsledkové události: Na základě předběžných pozorování a literatury je podíl pacientů, u kterých se očekává středně těžká až těžká bolest hlavy (VAS ≥ 4) po operaci, přibližně 25 %.
• Počet prediktorových proměnných: Do modelu bude zpočátku zahrnuto asi 5-6 potenciálních prediktorových proměnných (včetně obecných informací, preoperativních, intraoperativních a postoperativních proměnných).

4.3 Odhad velikosti vzorku:

• Požadované pozitivní události: 12 proměnných × 10 EPV = 120 událostí.
• Celková velikost vzorku: Požadované pozitivní události / Očekávaná incidence = 120 / 0,25 = 480 případů.

4.4 Konečné určení velikosti vzorku: S ohledem na 1leté období studie (prosinec 2025 - prosinec 2026) a jednocentrickou povahu této studie, na základě ročního objemu operací na našem pracovišti (přes 1 100 případů) a proveditelnosti, při zajištění statistické síly, je cílový počet vzorků stanoven na 500 případů. S touto velikostí vzorku, i kdyby incidence pozitivních událostí byla mírně nižší, než se očekávalo (např. 20 %), stále by generovala 100 pozitivních událostí, splňujících základní požadavek EPV ≥ 10 a zajišťujících přesnost konstrukce modelu.

5.Plán pro chybějící data. Pro zpracování chybějících dat a výběr proměnných budou použity následující metody: 5.1 Vícenásobná imputace: Chybějící hodnoty pro sekundární proměnné budou imputovány, aby bylo plně využito všech dostupných informací o datech.

5.2 Kritéria pro vyloučení Data pacientů, kteří po zařazení splní některé z následujících kritérií, budou vyloučena a nebudou zahrnuta do konečné analýzy

1. Pooperační patologie potvrdí, že nádor není hypofyzárního původu.
2. Pacient je přeložen na JIP pro závažné komplikace (jako je intrakraniální krvácení nebo intrakraniální infekce), což vede k nemožnosti provádět standardizovaná denní hodnocení bolesti po dobu delší než 48 hodin.
3. Existuje závažná ztráta pooperačních klinických dat, s mírou chybějících klíčových proměnných (jako je primární výsledná míra, skóre VAS) přesahující 20 %.
4. Pacient nebo jeho rodina dobrovolně požádá o odstoupení ze studie během sledovacího období.

6.Statistická analýza 6.1 Statistický software: Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí R (verze 4.3.0 nebo vyšší) nebo IBM SPSS Statistics (verze 26.0 nebo vyšší). Bude použito oboustranného testu, přičemž P < 0,05 bude považováno za statisticky významné.

6.2 Analytické soubory dat:

• Úplný analytický soubor: Tento soubor zahrnuje všechny účastníky, kteří poskytli informovaný souhlas a dokončili alespoň jedno pooperační hodnocení VAS. Bude použit především pro popisnou statistiku a analýzu vzorců chybějících dat.
• Soubor kompletních případů: Tato datová sada, používaná pro konstrukci prediktivního modelu a primární analýzy, zahrnuje případy bez chybějících hodnot pro klíčové proměnné. Pro sekundární proměnné budou chybějící hodnoty zpracovány pomocí vícenásobné imputace.

6.3 Metody statistické analýzy: 6.3.1 Popisná statistika:

• Kontinuální data: Normálně rozdělená data budou popsána pomocí průměru ± směrodatné odchylky a analyzována pomocí t-testů nebo analýzy rozptylu (ANOVA). Nenormálně rozdělená data budou popsána pomocí mediánu (interkvartilový rozsah) a analyzována pomocí Mann-Whitneyho U testů nebo Kruskal-Wallisova H testu.
• Kategorická data: Data budou prezentována jako počty (procenta) a analyzována pomocí chí-kvadrát (χ²) testů nebo Fisherových přesných testů.

6.3.2 Konstrukce a validace prediktivního modelu (pro primární cíl):

• Výběr proměnných: Nejprve bude provedena univariační analýza, přičemž proměnné s P < 0,1 budou zahrnuty do multivariační analýzy. Pro řešení přetrénování a multikolinearity bude pro výběr proměnných použita LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) regrese.
• Konstrukce modelu: Proměnné vybrané LASSO budou zahrnuty do multivariačního logistického regresního modelu, s výskytem středně těžké až těžké pooperační bolesti hlavy (VAS ≥ 4) jako závislou proměnnou. Budou vypočteny poměry šancí a jejich 95% intervaly spolehlivosti pro každou nezávislou proměnnou.
• Hodnocení výkonu modelu:
• Diskriminace: Budou vykresleny ROC (Receiver Operating Characteristic) křivky a bude vypočtena plocha pod křivkou (AUC) pro hodnocení diskriminace.
• Kalibrace: Budou nakresleny kalibrační křivky a pro hodnocení konzistence mezi predikovanými pravděpodobnostmi a skutečně pozorovanými pravděpodobnostmi bude použit Hosmer-Lemeshowův test dobré shody.
• Interní validace: Pro interní validaci modelu bude použito bootstrapového převzorkování (1000krát), přičemž bude vypočten optimismem korigovaný AUC pro hodnocení generalizovatelnosti modelu.

6.3.3 Korelační analýza (pro sekundární cíle):

• Pro vyšetření korelace mezi nejvyšším pooperačním skóre VAS a skóre HIT-6 1 a 3 měsíce po operaci bude použita Spearmanova pořadová korelační analýza.