大腸癌脳転移に対する局所治療戦略 (COLBRAIN)

結腸直腸癌（CRC）からの脳転移（BM）は稀な事象であり、CRC患者の3％未満に報告されています。 この経過は極めて不良な予後と関連しており、これらの患者の治療は依然として困難です。 事象の希少性により、局所治療法の有効性と長期腫瘍学的転帰の両方に関する研究が複雑化しています。 発表された研究は、代表性のない少数患者コホートを対象とした単一施設シリーズに大きく限定されており、このような不満足な治療結果の理由を評価することが困難です。

その希少性にもかかわらず、CRCからのBMの発生率が増加しているという証拠が増えています。 直接的な疫学的データは限られていますが、多くの専門家は、過去25年間で検出率が上昇したと考えています。 この傾向は多因子性である可能性が高く、神経画像技術の進歩と全身治療戦略の進化による平均余命の延長に起因しています。

しかし、この検出率の増加は転帰の改善にはつながっていません。 CRCにおける中枢神経系（CNS）関与は依然として極めて不良な予後と関連しています。進行時からの中央値全生存期間は2～5ヶ月の範囲であり、最近数十年間で実質的に改善していません。 侵襲的な疾患経過と有効な治療戦略に対する未充足の臨床ニーズは、大規模な実世界データの重要性を強調しています。

本研究の主目的は、大規模多施設実世界コホートにおいて、CRC BMに対する以下の局所治療法の有効性を評価することです：

1. 神経外科的切除（NRS）：

   • 全摘出術（EBR）
   • 完全分割切除（TPR）
   • 亜全摘（SPR）または部分分割切除（PPR）
   • 切除範囲不明

2. 放射線治療（RT）：

   • 定位的放射線手術（SRS）
   • 段階的定位的放射線手術（stSRS）
   • 定位的放射線治療（低分割）（SRT）
   • 全脳放射線治療（WBRT）

3. 併用局所治療法：

   • 術後WBRT併用NRS
   • 術後SRT/SRS併用NRS
   • 術前SRS後のNRS
   • 併用放射線治療（SRSとWBRT、SRTとWBRT、SRSとSRT）
4. 局所治療なし

ロシアとベラルーシの15の主要がんセンターからなる多施設コンソーシアムの研究者は、我々の知る限り、これまでに記述されたCRC BM患者の最大かつ最も包括的な後ろ向きデータセットを作成するための共同取り組みを開始しました。 このデータセットは、過去四半世紀（2000-2025年）に診断された患者から臨床的、病理学的、治療関連データを統合します。 各患者について収集されるデータには以下が含まれます：

1. 人口統計学的特性とベースライン特性

   • 性別（男性/女性）
   • 原発がん診断時年齢（年、中央値と範囲）
   • BM診断時年齢（年、中央値と範囲）

2. 原発腫瘍特性

   • TNM分類（T、N、Mカテゴリーとサブカテゴリー、不明な場合はXを含む）
   • 初期診断時の疾患ステージ（I-II、III、IV、不明）
   • 原発腫瘍切除歴（あり/なし/不明）

   • 原発腫瘍側性：

     • 右側（盲腸、上行結腸、肝彎曲部、横行結腸）
     • 左側（脾彎曲部、下行結腸、S状結腸、直腸S状部、直腸）
     • 不明
   • 原発腫瘍部位（盲腸、上行結腸、肝彎曲部、横行結腸、脾彎曲部、下行結腸、S状結腸、直腸S状部、直腸、多発結腸腫瘍、不明）

3. 頭蓋外疾患負荷：

   • 初期がん診断時：

     • 関与する頭蓋外臓器部位数（1、2、≥3、不明）
     • 頭蓋外転移部位（肝臓、肺、腹膜、骨、副腎、軟部組織、遠隔リンパ節、その他；単独関与と併存関与の指定を含む）

   • BM診断時：

     • 頭蓋外転移の有無（あり/なし/不明）
     • 関与する頭蓋外臓器部位数（1、2、≥3、不明）
     • 頭蓋外転移部位（肝臓、肺、腹膜、骨、副腎、軟部組織、遠隔リンパ節、その他；単独関与と併存関与の指定を含む；「脳単独」疾患を含む）
     • 頭蓋外疾患の活動性（安定、進行中、脳単独、不明）

4. 頭蓋内腫瘍特性

   • 診断時のBM数（中央値と範囲；単発 vs. ≥2に分類）
   • テント相対的位置（テント上、テント下、両方）
   • 単発BMの場合：特定局在（前頭葉、側頭葉、頭頂葉、後頭葉；小脳；左/右半球；不明）
   • 累積頭蓋内腫瘍体積（CITV）（cm³、中央値と範囲；臨床的に関連する体積群に分類）
   • 最大頭蓋内腫瘍体積（LITV）（cm³、中央値と範囲；臨床的に関連する体積群に分類）
   • 最大頭蓋内腫瘍の最大径（cm、中央値と範囲；臨床的に関連する径群に分類）
   • 放射線学的特徴（存在/不在/不明）：周囲浮腫、腫瘍効果、偏位症候群、脳室圧迫（側脳室、第III脳室、第IV脳室）、脳幹圧迫、腫瘍内出血、腫瘍内壊死、軟膜播種（LMD）、閉塞性水頭症、骨破壊、小脳扁桃ヘルニア

5. 臨床症状

   • BM診断のタイミング：

     • 同時性（原発腫瘍診断から60日以内または初回発症として）
     • 異時性（原発腫瘍診断から60日超後）
     • 不明
   • BM診断時の神経症状（有症状、無症状、不明）
   • BM診断時の神経障害の有無（あり/なし/不明）
   • BM診断時の神経症候群（全脳症状（頭痛、悪心、嘔吐、めまい）、失語性、構音障害、錐体路、感覚、錐体外路、小脳/前庭失調、延髄、仮性延髄、発作性、認知、脳幹、視覚、髄膜、閉塞性、行動、不明）
   • BM診断時のECOG Performance Status（0-1、2-3、不明）

6. 分子プロファイル（利用可能な場合）

   • 原発腫瘍：

     - RAS状態（変異型/野生型/不明；利用可能な場合はコドン指定）

     - BRAF状態（変異型/野生型/不明；利用可能な場合は変異指定）

     • dMMR/MSI状態（MSI/MSS/不明）
     • HER2状態（陽性/陰性/不明）

   • 脳転移：

     - RAS状態（変異型/野生型/不明；利用可能な場合はコドン指定）

     - BRAF状態（変異型/野生型/不明；利用可能な場合は変異指定）

     • dMMR/MSI状態（MSI/MSS/不明）
     • HER2状態（陽性/陰性/不明）

7. 治療関連データ

   ▢ BM診断前の全身療法ライン数（数；0、1、2、3、4、≥5、不明に分類）

   • 初回局所治療後の全身療法ライン数（数）
   • 初回局所治療法（以下の詳細リスト参照）
   • 患者あたりの局所治療回数（中央値と範囲）

   • 放射線治療の場合：

     • 放射線治療装置（Leksell Gamma Knife、Accuray CyberKnife、Varian TrueBeam/Novalis Tx、非定位的リニアック、その他）
     • 生物学的効果線量（BED）（Gy、中央値と範囲）
     • 等価線量（EQD2）（Gy、中央値と範囲）

8. 施設および期間データ

   • 施設タイプ（連邦センター、参照センター、地域センター）

   • 治療期間（原発がん診断年別）：

     - 2000-2010年

     • 2011-2020年
     • 2021-2025年

主要エンドポイント：

1. 全生存期間（OS）：脳転移（BM）診断日からあらゆる原因による死亡日または最終追跡調査日（打ち切り）までの時間と定義。

2. 頭蓋内進行までの時間（TTIP）：結腸直腸癌（CRC）初回診断日から初回BM検出日までの時間と定義。 この間隔に基づき、患者は2群に分類されます：

   - 同時性BM：原発腫瘍診断の前または2ヶ月以内（≤60日）に診断されたBM。

   - 異時性BM：原発腫瘍診断から2ヶ月超後（>60日）に診断されたBM。

3. 中枢神経系無増悪生存期間（CNS-PFS）：BMに対する初回局所治療日からその後の頭蓋内進行日または最終機器追跡調査日（打ち切り）までの時間と定義。 その後の頭蓋内進行には以下が含まれます：

   • 治療病変の継続的増大（その6ヶ月以内）；
   • 治療病変の局所再発（その6ヶ月超後）；
   • 新規遠隔頭蓋内病変の発現。

副次エンドポイント：

1. 初回診断からの全生存期間：CRC初回診断日からあらゆる原因による死亡日または最終追跡調査日までの時間。
2. がん特異的生存期間：BM診断日からがん進行（頭蓋内および/または頭蓋外）による死亡日までの時間。他の原因による死亡を競合イベントとして考慮。
3. 頭蓋内進行による死亡の累積発生率：進行性頭蓋内疾患に起因する神経学的合併症に直接起因する死亡。他の原因による死亡を競合イベントとする競合リスク法を用いて解析。
4. 頭蓋外進行による死亡の累積発生率：頭蓋内疾患が制御されている状態での全身性疾患進行に起因する死亡。競合リスク法を用いて解析。
5. 他の原因による死亡の累積発生率：がん進行に関連しない原因による死亡。競合リスク法を用いて解析。

6. 再局所介入の累積発生率：初回局所治療後に頭蓋内疾患進行に対して追加の局所治療（神経外科または放射線治療）を受ける患者の累積割合。 このエンドポイントは、追跡調査中に再発または新規頭蓋内病変に対して必要とされる再手術の総負担を捕捉します。 再介入なしの死亡は解析において競合イベントとして扱われます。

   統計解析。 すべての統計解析はIBM SPSS Statistics（バージョン29.0）およびSTATA（バージョン17.0、StataCorp LLC）を用いて実施されます。 両側p値＜0.05を統計的有意とみなします。

   - 記述統計。 カテゴリカル変数は絶対頻度（n）と相対頻度（％）で提示されます。 連続変数は正規性を評価します。 正規分布変数は平均値と標準偏差（SD）で提示されます。非正規分布変数は中央値と四分位範囲（IQR）または全範囲で提示されます。 欠損データの頻度は各変数について報告されます。 適切な場合、連鎖方程式による多重代入（MICE）を考慮し、欠損データに対処しバイアスを最小限に抑えます。

   - 生存解析。 生存曲線はKaplan-Meier法を用いて推定されます。 中央値生存時間と95％信頼区間（CI）が報告されます。 群間の生存曲線の比較はログランク検定および適切な場合Breslow-Wilcoxon検定を用いて実施されます。

   原因特異的死亡の解析には、競合リスク法を用いて頭蓋内進行、頭蓋外進行、その他の原因による死亡の累積発生率を推定します。競合原因による死亡は競合イベントとして扱われます。

   - 単変量および多変量解析。 単変量解析は生存転帰に関連する潜在的な予後因子を同定するために実施されます。 カテゴリカル変数にはログランク検定を使用します。 連続変数には単変量Cox比例ハザード回帰を実施します。

   単変量解析でp＜0.10の変数、および有意性に関わらず臨床的に関連する因子は、独立した予後因子を同定するために多変量Cox比例ハザード回帰モデルに入力されます。 比例ハザード仮定は検定されます。 結果はハザード比（HR）と95％CIで提示されます。

   - 事前計画されたサブグループ解析は、局所治療法、分子プロファイル、原発腫瘍側性、脳転移のタイミング（同時性 vs. 異時性）、頭蓋外疾患の有無などの主要変数に基づいて実施されます。

   特定解析：

   • 増殖動態解析：連続画像が利用可能な患者において、体積増殖率（VGR、cm³/日）と体積倍加時間（VDT、日）を計算します。 これらのパラメータは臨床的、分子的、転帰変数と相関させます。
   • 放射線壊死解析：放射線治療を受けた患者において、放射線壊死の累積発生率と放射線壊死までの時間（TTRN）を評価し、治療法、線量、体積、分子プロファイルと相関させます。
   • 時間的傾向：転帰と治療パターンを3つの期間（2000-2010年、2011-2020年、2021-2025年）で比較し、時間経過に伴う診療と生存の変化を評価します。
   • 施設解析：転帰を施設タイプ（連邦、参照、地域センター）間で比較し、ケアの潜在的格差を探求します。
   • GPAインデックス検証：確立された段階的予後評価（GPA）インデックスの予後精度をこのコホートで評価し、このデータから開発される新規予後モデルと比較します。

   欠損データの取り扱い。 欠損データの割合はすべての変数について報告されます。 欠損パターンを探求します。 適切でデータがランダムに欠損していると仮定する場合、連鎖方程式による多重代入（MICE）を実施し、多変量モデルの主要変数の欠損値を代入します。

   この大規模国際研究の結果は、この稀ではあるが困難な患者集団に対する臨床意思決定を導く高水準のエビデンスを提供し、個別化治療アプローチへの道を開くことを目指しています。