Paikalliset hoitostrategiat paksusuolen syövän aivometastaaseille (COLBRAIN)

Suolistosyövän (CRC) aiheuttamat aivometastaasit (BM) ovat harvinainen ilmiö, jota raportoidaan alle 3 %:lla suolistosyöpäpotilaista.
Tämä tautikulku liittyy heikkoon ennusteeseen, ja näiden potilaiden hoito on edelleen haastavaa.
Ilmiön harvinaisuus vaikeuttaa sekä paikallisten hoitomenetelmien tehokkuuden että pitkän aikavälin onkologisten tulosten tutkimusta.
Julkaistut tutkimukset rajoittuvat suurelta osin yksittäisten keskusten sarjoihin, joissa on epäedustavia pieniä potilasryhmiä, mikä vaikeuttaa niin tyydyttämättömien hoidontulosten syiden arviointia.

Harvinaisuudestaan huolimatta on kasvavaa näyttöä siitä, että suolistosyövän aiheuttamien aivometastaasien esiintyvyys on lisääntymässä.
Vaikka suoria epidemiologisia tietoja on rajallisesti, monet asiantuntijat uskovat, että havaitsemismäärät ovat nousseet viimeisen neljännesvuosisadan aikana.
Tämä kehityssuunta on todennäköisesti monitekijäinen, ja sitä selitetään neurokuvantamistekniikoiden edistymisellä sekä systeemisten hoitostrategioiden kehittymisen myötä parantuneella elinajanodotteella.

Tämä havaitsemisen lisääntyminen ei kuitenkaan ole johtanut parantuneisiin hoidontuloksiin.
Keskeisen hermoston (CNS) osallistuminen suolistosyöpään pysyy yhteydessä heikkoon ennusteeseen; keskimääräinen kokonaiselossaolo progression ajankohdasta vaihtelee 2–5 kuukauden välillä eikä ole parantunut merkittävästi viime vuosikymmeninä.
Agressiivinen tautikulku ja tehokkaiden terapeuttisten strategioiden täyttämätön kliininen tarve korostavat laajamittaisten, todelliseen maailmaan perustuvien tietojen tärkeyttä.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida suuressa monilaitoskohtaisessa todellisen maailman kohortissa seuraavien paikallisten hoitomuotojen tehokkuutta suolistosyövän aivometastaaseihin:

1. Neurokirurginen resektio (NRS):

   • En-bloc-resektio (EBR)
   • Kokonainen paloittainen resektio (TPR)
   • Osittainen (SPR) tai osittainen paloittainen resektio (PPR)
   • Resektion laajuus tuntematon

2. Sädehoito (RT):

   • Stereotaktinen radioskirurgia (SRS)
   • Vaiheistettu stereotaktinen radioskirurgia (stSRS)
   • Stereotaktinen sädehoito (hypofraktioitu) (SRT)
   • Koko aivojen sädehoito (WBRT)

3. Yhdistetyt paikalliset hoitomuodot:

   • NRS leikkauksen jälkeisellä WBRT:llä
   • NRS leikkauksen jälkeisellä SRT/SRS:llä
   • Leikkausta edeltävä SRS, jota seuraa NRS
   • Yhdistelmäsädehoito (SRS ja WBRT, SRT ja WBRT, SRS ja SRT)
4. Ei paikallista hoitoa

Tutkijat monilaitosyhteistyössä, joka kattaa 15 suurta syöpäkeskusta Venäjällä ja Valko-Venäjällä, ovat aloittaneet yhteistyöhankkeen luodakseen tietojemme mukaan tähän mennessä laajimman ja kattavimman retrospektiivisen aineiston suolistosyövän aivometastaasipotilaista.
Tämä aineisto kokoaa yhteen kliinisiä, patologisia ja hoitoon liittyviä tietoja viimeisen neljännesvuosisadan (2000–2025) aikana diagnosoiduista potilaista.
Jokaiselta potilaalta kerättävät tiedot sisältävät:

1. Demografiset ja perustietojen ominaisuudet

   • Sukupuoli (mies/nainen)
   • Ikä primaarisyövän diagnoosivaiheessa (vuosina, mediaani vaihteluvälillä)
   • Ikä BM-diagnoosivaiheessa (vuosina, mediaani vaihteluvälillä)

2. Primaarikasvaimen ominaisuudet

   • TNM-luokitus (T, N, M -luokat alaluokkineen, mukaan lukien X, kun tuntematon)
   • Sairauden vaihe alkuperäisessä diagnoosissa (I-II, III, IV, tuntematon)
   • Primaarikasvaimen resektion historia (kyllä/ei/tuntematon)

   • Primaarikasvaimen sijainti:

     • Oikea puoli (sokea- eli cecum-, nouseva- eli ascendens-, maksan taive-, poikittainen suoli)
     • Vasen puoli (pernan taive-, laskeva suoli, sigmoidi eli S-suumuoli, suoliston ja peräsuolen liitos, peräsuoli)
     • Tuntematon
   • Primaarikasvaimen sijainti (sokea- eli cecum-, nouseva- eli ascendens-, maksan taive-, poikittainen suoli, pernan taive-, laskeva suoli, sigmoidi eli S-suumuoli, suoliston ja peräsuolen liitos, peräsuoli, useita suolistosyöpiä, tuntematon)

3. Kallon ulkopuolisen sairauden kuorma:

   • Alkuperäisen syövän diagnoosivaiheessa:

     • Mukana olevien kallon ulkopuolisten elinpaikkojen määrä (1, 2, ≥ 3, tuntematon)
     • Kallon ulkopuolisten metastaasien sijainti (maksa, keuhkot, vatsakalvo, luut, lisämunuaiset, pehmytkudokset, kaukaiset imusolmukkeet, muut; määritelty yksinomaiseen vs. yhdistettyyn osallistumiseen)

   • BM-diagnoosivaiheessa:

     • Kallon ulkopuolisten metastaasien esiintyminen (kyllä/ei/tuntematon)
     • Mukana olevien kallon ulkopuolisten elinpaikkojen määrä (1, 2, ≥ 3, tuntematon)
     • Kallon ulkopuolisten metastaasien sijainti (maksa, keuhkot, vatsakalvo, luut, lisämunuaiset, pehmytkudokse, kaukaiset imusolmukkeet, muut; määritelty yksinomaiseen vs. yhdistettyyn osallistumiseen; mukaan lukien "vain aivoihin" rajoittunut sairaus)
     • Kallon ulkopuolisen sairauden aktiivisuus (vakaa, etenevä, vain aivoihin rajoittunut, tuntematon)

4. Kallon sisäisen kasvaimen ominaisuudet

   • BM-määrä diagnoosivaiheessa (mediaani vaihteluvälillä; luokiteltu yksittäiseksi vs. ≥ 2)
   • Sijainti suhteessa tentoriumiin (supratentoriaalinen, infratentoriaalinen, molemmat)
   • Yksittäisille BM:ille: tarkka paikannus (otsalohko, ohimolohko, päälaenlohko, takaraivolohko; pikkuaivot; vasen/oikea aivopuolisko; tuntematon)
   • Kumulatiivinen kallon sisäinen kasvainmäärä (CITV) (cm³, mediaani vaihteluvälillä; luokiteltu kliinisesti merkittäviin tilavuusryhmiin)
   • Suurin kallon sisäinen kasvainmäärä (LITV) (cm³, mediaani vaihteluvälillä; luokiteltu kliinisesti merkittäviin tilavuusryhmiin)
   • Suurimman kallon sisäisen kasvaimen maksimiläpimitta (cm, mediaani vaihteluvälillä; luokiteltu kliinisesti merkittäviin halkaisijaryhmiin)
   • Radiologiset piirteet (esiintyy/ei esiinny/tuntematon): Kasvaimen ympärillä oleva turvotus, Massavaikutus, Sijaintihäiriö, Kammiopuristus (sivu-, III, IV), Aivorungon puristus, Kasvaimen sisäinen verenvuoto, Kasvaimen sisäinen nekroosi, Leptomeningeaalinen sairaus (LMD), Tukkeutunut hydrokefalus, Luun tuho, Pikkuaivojen tonsillien hernio

5. Kliininen esitys

   • BM-diagnoosin ajoitus:

     • Synkroninen (primaarikasvaimen diagnoosista 60 päivän sisällä tai alkuperäisenä esityksenä)
     • Metakroninen (> 60 päivää primaarikasvaimen diagnoosin jälkeen)
     • Tuntematon
   • Neurologiset oireet BM-diagnoosivaiheessa (oireellinen, oireeton, tuntematon)
   • Neurologisen vian esiintyminen BM-diagnoosivaiheessa (kyllä/ei/tuntematon)
   • Neurologiset oireyhtymät BM-diagnoosivaiheessa (yleiset aivo-oireet (päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, huimaus), afasia, dysartria, pyramidaalinen, sensorinen, ekstrapiramidaalinen, pikkuaivo-/vestibulo-ataaksinen, bulbaarinen, pseudobulbaarinen, paroksysmaalinen, kognitiivinen, aivorunko-, näkö-, meningeaalinen, okklusiivinen, käyttäytymis-, tuntematon)
   • ECOG-toimintakyky BM-diagnoosivaiheessa (0-1, 2-3, tuntematon)

6. Molekyyliprofiili (jos saatavilla)

   • Primaarikasvain:

     - RAS-status (mutantti/villityyppi/tuntematon; määritä koodoni, jos saatavilla)

     - BRAF-status (mutantti/villityyppi/tuntematon; määritä mutaatio, jos saatavilla)

     • dMMR/MSI-status (MSI/MSS/tuntematon)
     • HER2-status (positiivinen/negatiivinen/tuntematon)

   • Aivometastaasit:

     - RAS-status (mutantti/villityyppi/tuntematon; määritä koodoni, jos saatavilla)

     - BRAF-status (mutantti/villityyppi/tuntematon; määritä mutaatio, jos saatavilla)

     • dMMR/MSI-status (MSI/MSS/tuntematon)
     • HER2-status (positiivinen/negatiivinen/tuntematon)

7. Hoitoon liittyvät tiedot

   ▮ Systeemisen hoidon linjat ennen BM-diagnoosia (määrä; luokiteltu 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, tuntematon)

   • Systeemisen hoidon linjat ensimmäisen paikallisen hoidon jälkeen (määrä)
   • Ensimmäinen paikallinen hoitomuoto (katso yksityiskohtainen luettelo alla)
   • Paikallisten hoitojen määrä potilasta kohti (mediaani vaihteluvälillä)

   • Sädehoidolle:

     • Sädehoidon laite (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, ei-stereotaktinen lineaarikiihdytin, muu)
     • Biologisesti tehokas annos (BED) (Gy, mediaani vaihteluvälillä)
     • Vastaava annos (EQD2) (Gy, mediaani vaihteluvälillä)

8. Laitos- ja ajanjaksoaineistot

   • Laitostyyppi (liittovaltion keskus, vertailukeskus, alueellinen keskus)

   • Hoitojakso (primaarisyövän diagnoosivuoden mukaan):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Ensisijaiset päätepisteet:

1. Kokonaiselossaolo (OS): Määritelty aivometastaasin (BM) diagnoosin päivämäärästä kuoleman päivämäärään mistä tahansa syystä tai viimeiseen seurantaan (sensuroitu).

2. Aika kallon sisäiseen etenemiseen (TTIP): Määritelty suolistosyövän (CRC) alkuperäisen diagnoosin päivämäärästä ensimmäisen BM:n havaitsemisen päivämäärään.
   Tämän aikavälin perusteella potilaat luokitellaan kahteen ryhmään:

   - Synkroninen BM: BM diagnosoitu joko ennen primaarikasvaimen diagnoosia tai sen 2 kuukauden (≤ 60 päivän) sisällä.

   - Metakroninen BM: BM diagnosoitu yli 2 kuukauden (> 60 päivän) jälkeen primaarikasvaimen diagnoosista.

3. Keskeisen hermoston etenemisvapaa elossaolo (CNS-PFS): Määritelty ensimmäisen paikallisen hoidon päivämäärästä BM:lle seuraavan kallon sisäisen etenemisen päivämäärään tai viimeiseen instrumentaaliseen seurantaan (sensuroitu).
   Seuraava kallon sisäinen eteneminen sisältää:

   • Hoidetun leesion jatkuvan kasvun (≤ 6 kuukautta siitä);
   • Hoidetun leesion paikallisen uusiutuman (> 6 kuukautta siitä);
   • Uusien kaukaisten kallon sisäisten leesioiden kehittymisen.

Toissijaiset päätepisteet:

1. Kokonaiselossaolo alkuperäisestä diagnoosista: Aika alkuperäisestä CRC-diagnoosista kuolemaan mistä tahansa syystä tai viimeiseen seurantaan.
2. Syöpäspesifinen elossaolo: Aika BM-diagnoosista kuolemaan syövän etenemiseen (kallon sisäinen ja/tai ulkopuolinen), ottamalla huomioon kuolemat muista syistä kilpailevana tapahtumana.
3. Kumulatiivinen esiintyvyys kuolemalle kallon sisäisen etenemisen vuoksi: Kuolema, joka johtuu suoraan etenevän kallon sisäisen sairauden aiheuttamista neurologisista komplikaatioista, analysoituna kilpailevien riskien menetelmällä, jossa kuolemat muista syistä ovat kilpailevia tapahtumia.
4. Kumulatiivinen esiintyvyys kuolemalle kallon ulkopuolisen etenemisen vuoksi: Kuolema, joka johtuu systeemisen sairauden etenemisestä kontrolloidun kallon sisäisen sairauden ollessa läsnä, analysoituna kilpailevien riskien menetelmällä.
5. Kumulatiivinen esiintyvyys kuolemalle muista syistä: Kuolema syihin, jotka eivät liity syövän etenemiseen, analysoituna kilpailevien riskien menetelmällä.

6. Kumulatiivinen esiintyvyys toistuville paikallisille toimenpiteille: Kumulatiivinen osuus potilaista, jotka käyvät läpi mitä tahansa lisäpaikallista hoitoa (neurokirurgiaa tai sädehoitoa) kallon sisäisen sairauden etenemisen vuoksi ensimmäisen paikallisen hoidon jälkeen.
   Tämä päätepiste kattaa toistuvien tai uusien kallon sisäisten leesioiden vaatiman toistuvien toimenpiteiden kokonaiskuorman seurannan aikana.
   Kuolema ilman toistuvaa toimenpidettä käsitellään kilpailevana tapahtumana analyysissä.

   Tilastollinen analyysi.
   Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan käyttäen IBM SPSS Statistics (versio 29.0) ja STATA (versio 17.0, StataCorp LLC).
   Kaksisuuntaista p-arvoa < 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

   - Kuvailevat tilastot.
   Kategoriset muuttujat esitetään absoluuttisina frekvensseinä (n) ja suhteellisina frekvensseinä (%).
   Jatkuvat muuttujat arvioidaan normaalijakauman suhteen.
   Normaalijakautuneet muuttujat esitetään keskiarvona keskihajontana (SD); ei-normaalijakautuneet muuttujat esitetään mediaanina kvartiilivälinä (IQR) tai täysinä vaihteluväleinä.
   Puuttuvien tietojen frekvenssi raportoidaan jokaiselle muuttujalle.
   Sopivin osin harkitaan useita imputaatioita ketjuyhtälöiden avulla (MICE) puuttuvien tietojen käsittelemiseksi ja harhan minimoimiseksi.

   - Elossaoloanalyysi.
   Elossaolokäyrät estimoidaan käyttäen Kaplan-Meier-menetelmää.
   Mediaanielossaoloajat 95 %:n luottamusväleillä (CI) raportoidaan.
   Elossaolokäyrien vertailu ryhmien välillä suoritetaan käyttäen log-rank-testiä ja sopivin osin Breslow-Wilcoxon-testiä.

   Syykohtaisen kuoleman analyyseissä käytetään kilpailevien riskien menetelmää estimoimaan kumulatiivista esiintyvyyttä kuolemalle kallon sisäisen etenemisen, kallon ulkopuolisen etenemisen ja muiden syiden vuoksi, jossa kuolemat kilpailevista syistä käsitellään kilpailevina tapahtumina.

   - Yksimuuttuja- ja monimuuttuja-analyysi.
   Yksimuuttuja-analyysi suoritetaan tunnistaaksesi mahdolliset ennusteelliset tekijät, jotka liittyvät elossaolotuloksiin.
   Kategorisille muuttujille käytetään log-rank-testiä.
   Jatkuville muuttujille suoritetaan yksimuuttuja-Coxin suhteellisten riskien regressio.

   Muuttujat, joiden p < 0,10 yksimuuttuja-analyysissa, sekä kliinisesti merkittävät tekijät riippumatta merkitsevyydestä, sisällytetään monimuuttuja-Coxin suhteellisten riskien regressiomalleihin tunnistaaksesi riippumattomat ennusteelliset tekijät.
   Suhteellisten riskien oletusta testataan.
   Tulokset esitetään riskisuhteina (HR) 95 %:n CI:lla.

   - Suunnitellut alaryhmäanalyysit suoritetaan keskeisten muuttujien perusteella, kuten paikallinen hoitomuoto, molekyyliprofiili, primaarikasvaimen sijainti, aivometastaasien ajoitus (synkroninen vs. metakroninen) ja kallon ulkopuolisen sairauden esiintyminen.

   Erityiset analyysit:

   • Kasvukinetiikan analyysi: Potilailla, joilla on saatavilla peräkkäisiä kuvia, lasketaan tilavuuskasvunopeus (VGR, cm³/päivä) ja tilavuuden kaksinkertaistumisaika (VDT, päivää).
     Nämä parametrit korreloidaan kliinisten, molekyylisten ja tulosten muuttujien kanssa.
   • Radionekroosianalyysi: Sädehoitoa saaneilla potilailla arvioidaan kumulatiivista esiintyvyyttä ja aikaa radionekroosiin (TTRN) ja korreloidaan ne hoitomuodon, annoksen, tilavuuden ja molekyyliprofiilin kanssa.
   • Aikakehitykset: Tuloksia ja hoitokäytäntöjä verrataan kolmen aikajakson (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) välillä arvioidaksemme käytäntöjen ja elossaolon muutoksia ajan myötä.
   • Laitosanalyysi: Tuloksia verrataan laitostyyppien (liittovaltion, vertailu-, alueelliset keskukset) välillä tutkiaksemme mahdollisia eroja hoidossa.
   • GPA-indeksin validointi: Vakiintuneiden Graded Prognostic Assessment (GPA) -indeksien ennusteellista tarkkuutta arvioidaan tässä kohortissa ja verrataan tästä aineistosta kehitettyihin uusiin ennusteellisiin malleihin.

   Puuttuvien tietojen käsittely.
   Puuttuvien tietojen osuus raportoidaan kaikille muuttujille.
   Puuttumisen kuvioita tutkitaan.
   Sopivin osin ja olettaen, että tiedot puuttuvat satunnaisesti, suoritetaan useita imputaatioita ketjuyhtälöiden avulla (MICE) imputoimaan puuttuvat arvot keskeisille muuttujille monimuuttujamalleissa.

   Tämän laajamittaisen, kansainvälisen tutkimuksen tulosten tavoitteena on tarjota korkeatasoista näyttöä ohjaamaan kliinistä päätöksentekoa ja avaamaan tie henkilökohtaisille hoitolähestymistavoille tälle harvinaiselle mutta haastavalle potilasväestölle.