Stratégies de Traitement Local pour les Métastases Cérébrales du Cancer Colorectal (COLBRAIN)

Les métastases cérébrales (MC) issues du cancer colorectal (CCR) sont un événement rare, rapporté chez moins de 3 % des patients atteints de CCR. Cette évolution est associée à un pronostic sombre, et le traitement de ces patients reste difficile. La rareté de l'événement complique la recherche sur l'efficacité des méthodes de traitement local et les résultats oncologiques à long terme. Les études publiées sont largement limitées à des séries monocentriques avec des cohortes de petits patients non représentatives, ce qui rend difficile l'évaluation des raisons de résultats thérapeutiques aussi insatisfaisants.

Malgré sa rareté, de plus en plus de preuves indiquent que l'incidence des MC issues du CCR est en augmentation. Bien que les données épidémiologiques directes soient limitées, de nombreux experts estiment que le taux de détection a augmenté au cours du dernier quart de siècle. Cette tendance est probablement multifactorielle, attribuée aux progrès des techniques de neuro-imagerie et à l'amélioration de l'espérance de vie due à l'évolution des stratégies de thérapie systémique.

Cependant, cette augmentation de la détection ne s'est pas traduite par une amélioration des résultats. L'atteinte du système nerveux central (SNC) dans le CCR reste associée à un pronostic sombre ; la survie globale médiane à partir du moment de la progression varie de 2 à 5 mois et ne s'est pas substantiellement améliorée au cours des dernières décennies. L'évolution agressive de la maladie et le besoin clinique non satisfait de stratégies thérapeutiques efficaces soulignent l'importance de données à grande échelle issues du monde réel.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer, dans une large cohorte multicentrique issue du monde réel, l'efficacité des modalités de traitement local suivantes pour les MC issues du CCR :

1. Résection neurochirurgicale (NRS) :

   • Résection en bloc (EBR)
   • Résection totale par morceaux (TPR)
   • Résection subtotale (SPR) ou partielle par morceaux (PPR)
   • Étendue de la résection inconnue

2. Radiothérapie (RT) :

   • Radiochirurgie stéréotaxique (SRS)
   • Radiochirurgie stéréotaxique étagée (stSRS)
   • Radiothérapie stéréotaxique (hypofractionnée) (SRT)
   • Radiothérapie de l'encéphale en totalité (WBRT)

3. Modalités de traitement local combinées :

   • NRS avec WBRT postopératoire
   • NRS avec SRT/SRS postopératoire
   • SRS préopératoire suivie de NRS
   • Radiothérapie combinée (SRS et WBRT, SRT et WBRT, SRS et SRT)
4. Aucun traitement local

Des investigateurs d'un consortium multicentrique de 15 grands centres anticancéreux en Russie et en Biélorussie ont initié un effort collaboratif pour créer, à notre connaissance, le jeu de données rétrospectif le plus vaste et le plus complet de patients atteints de MC issues du CCR décrit à ce jour. Ce jeu de données regroupera les données cliniques, pathologiques et liées au traitement des patients diagnostiqués au cours du dernier quart de siècle (2000-2025). Les données à collecter pour chaque patient incluront :

1. Démographie et caractéristiques de base

   • Sexe (homme/femme)
   • Âge au diagnostic du cancer primitif (années, médiane avec étendue)
   • Âge au diagnostic des MC (années, médiane avec étendue)

2. Caractéristiques de la tumeur primitive

   • Classification TNM (catégories T, N, M avec sous-catégories, incluant X lorsque inconnu)
   • Stade de la maladie au diagnostic initial (I-II, III, IV, inconnu)
   • Antécédent de résection de la tumeur primitive (oui/non/inconnu)

   • Latéralité de la tumeur primitive :

     • Droit (cæcum, côlon ascendant, angle hépatique, côlon transverse)
     • Gauche (angle splénique, côlon descendant, côlon sigmoïde, jonction rectosigmoïdienne, rectum)
     • Inconnu
   • Localisation de la tumeur primitive (cæcum, côlon ascendant, angle hépatique, côlon transverse, angle splénique, côlon descendant, côlon sigmoïde, jonction rectosigmoïdienne, rectum, tumeurs multiples du côlon, inconnu)

3. Charge de maladie extracrânienne :

   • Au diagnostic initial du cancer :

     • Nombre de sites d'organes extracrâniens impliqués (1, 2, ≥ 3, inconnu)
     • Localisation des métastases extracrâniennes (foie, poumon, péritoine, os, glandes surrénales, tissus mous, ganglions lymphatiques distants, autre ; avec spécification d'une implication exclusive vs combinée)

   • Au moment du diagnostic des MC :

     • Présence de métastases extracrâniennes (oui/non/inconnu)
     • Nombre de sites d'organes extracrâniens impliqués (1, 2, ≥ 3, inconnu)
     • Localisation des métastases extracrâniennes (foie, poumon, péritoine, os, glandes surrénales, tissus mous, ganglions lymphatiques distants, autre ; avec spécification d'une implication exclusive vs combinée ; incluant la maladie « exclusive au cerveau »)
     • Activité de la maladie extracrânienne (stable, progressive, exclusive au cerveau, inconnu)

4. Caractéristiques de la tumeur intracrânienne

   • Nombre de MC au diagnostic (médiane avec étendue ; catégorisé comme solitaire vs ≥ 2)
   • Localisation par rapport à la tente du cervelet (supratentorielle, infratentorielle, les deux)
   • Pour les MC solitaires : localisation spécifique (lobe frontal, temporal, pariétal, occipital ; cervelet ; hémisphère gauche/droit ; inconnu)
   • Volume tumoral intracrânien cumulatif (CITV) (cm³, médiane avec étendue ; catégorisé en groupes de volume cliniquement pertinents)
   • Volume tumoral intracrânien le plus important (LITV) (cm³, médiane avec étendue ; catégorisé en groupes de volume cliniquement pertinents)
   • Diamètre maximal de la plus grande tumeur intracrânienne (cm, médiane avec étendue ; catégorisé en groupes de diamètre cliniquement pertinents)
   • Caractéristiques radiologiques (présent/absent/inconnu) : œdème périfocal, effet de masse, syndrome de déplacement, compression ventriculaire (latérale, III, IV), compression du tronc cérébral, hémorragie intratumorale, nécrose intratumorale, maladie leptoméningée (LMD), hydrocéphalie occlusive, destruction osseuse, hernie des amygdales cérébelleuses

5. Présentation clinique

   • Chronologie du diagnostic des MC :

     • Synchrones (dans les 60 jours suivant le diagnostic de la tumeur primitive ou comme présentation initiale)
     • Métachrones (> 60 jours après le diagnostic de la tumeur primitive)
     • Inconnu
   • Symptômes neurologiques au diagnostic des MC (symptomatique, asymptomatique, inconnu)
   • Présence d'un déficit neurologique au diagnostic des MC (oui/non/inconnu)
   • Syndromes neurologiques au diagnostic des MC (symptômes cérébraux globaux (céphalée, nausée, vomissement, vertige), aphasique, dysarthrique, pyramidal, sensitif, extrapyramidal, cérébelleux/vestibulo-ataxique, bulbaire, pseudobulbaire, paroxystique, cognitif, du tronc cérébral, visuel, méningé, occlusif, comportemental, inconnu)
   • État général (ECOG) au diagnostic des MC (0-1, 2-3, inconnu)

6. Profil moléculaire (si disponible)

   • Tumeur primitive :

     - Statut RAS (mutant/sauvage/inconnu ; spécifier le codon si disponible)

     - Statut BRAF (mutant/sauvage/inconnu ; spécifier la mutation si disponible)

     • Statut dMMR/MSI (MSI/MSS/inconnu)
     • Statut HER2 (positif/négatif/inconnu)

   • Métastases cérébrales :

     - Statut RAS (mutant/sauvage/inconnu ; spécifier le codon si disponible)

     - Statut BRAF (mutant/sauvage/inconnu ; spécifier la mutation si disponible)

     • Statut dMMR/MSI (MSI/MSS/inconnu)
     • Statut HER2 (positif/négatif/inconnu)

7. Données liées au traitement

   ▮ Lignes de thérapie systémique avant le diagnostic des MC (nombre ; catégorisé comme 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, inconnu)

   • Lignes de thérapie systémique après le premier traitement local (nombre)
   • Première modalité de traitement local (voir liste détaillée ci-dessous)
   • Nombre de traitements locaux par patient (médiane avec étendue)

   • Pour la radiothérapie :

     • Appareil de radiothérapie (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, accélérateur linéaire non stéréotaxique, autre)
     • Dose biologiquement efficace (BED) (Gy, médiane avec étendue)
     • Dose équivalente (EQD2) (Gy, médiane avec étendue)

8. Données institutionnelles et temporelles

   • Type d'institution (centre fédéral, centre de référence, centre régional)

   • Période de traitement (par année de diagnostic du cancer primitif) :

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Critères d'évaluation principaux :

1. Survie globale (OS) : Définie comme le temps entre la date du diagnostic de métastase cérébrale (MC) et la date de décès, quelle qu'en soit la cause, ou la dernière date de suivi (censurée).

2. Temps jusqu'à la progression intracrânienne (TTIP) : Définie comme le temps entre la date du diagnostic initial de cancer colorectal (CCR) et la date de la première détection de MC. Sur la base de cet intervalle, les patients seront catégorisés en deux groupes :

   - MC synchrones : MC diagnostiquées soit avant, soit dans les 2 mois (≤ 60 jours) suivant le diagnostic de la tumeur primitive.

   - MC métachrones : MC diagnostiquées plus de 2 mois (> 60 jours) après le diagnostic de la tumeur primitive.

3. Survie sans progression du système nerveux central (CNS-PFS) : Définie comme le temps entre la date du premier traitement local pour les MC et la date d'une progression intracrânienne ultérieure ou de la dernière évaluation instrumentale de suivi (censurée). La progression intracrânienne ultérieure inclut :

   • La croissance continue de la lésion traitée (≤ 6 mois après) ;
   • La récidive locale de la lésion traitée (> 6 mois après) ;
   • Le développement de nouvelles lésions intracrâniennes distantes.

Critères d'évaluation secondaires :

1. Survie globale depuis le diagnostic initial : Temps entre le diagnostic initial de CCR et le décès, quelle qu'en soit la cause, ou la dernière date de suivi.
2. Survie spécifique au cancer : Temps entre le diagnostic de MC et le décès dû à la progression du cancer (intracrânienne et/ou extracrânienne), en considérant le décès d'autres causes comme un événement concurrent.
3. Incidence cumulée de décès par progression intracrânienne : Décès directement attribuable aux complications neurologiques résultant d'une maladie intracrânienne progressive, analysée en utilisant la méthodologie des risques concurrents avec le décès d'autres causes comme événements concurrents.
4. Incidence cumulée de décès par progression extracrânienne : Décès attribuable à la progression de la maladie systémique en présence d'une maladie intracrânienne contrôlée, analysée en utilisant la méthodologie des risques concurrents.
5. Incidence cumulée de décès d'autres causes : Décès dû à des causes non liées à la progression du cancer, analysée en utilisant la méthodologie des risques concurrents.

6. Incidence cumulée d'interventions locales répétées : La proportion cumulative de patients subissant tout traitement local supplémentaire (neurochirurgie ou radiothérapie) pour une progression de la maladie intracrânienne après la thérapie locale initiale. Ce critère capture la charge totale des procédures répétées nécessaires pour les lésions intracrâniennes récurrentes ou nouvelles pendant le suivi. Le décès sans intervention répétée est traité comme un événement concurrent dans l'analyse.

   Analyse statistique. Toutes les analyses statistiques seront réalisées en utilisant IBM SPSS Statistics (version 29.0) et STATA (version 17.0, StataCorp LLC). Une valeur p bilatérale < 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

   - Statistiques descriptives. Les variables catégorielles seront présentées sous forme de fréquences absolues (n) et relatives (%). Les variables continues seront évaluées pour la normalité. Les variables normalement distribuées seront présentées comme moyenne avec écart-type (SD) ; les variables non normalement distribuées seront présentées comme médiane avec intervalle interquartile (IQR) ou étendue complète. La fréquence des données manquantes sera rapportée pour chaque variable. Le cas échéant, l'imputation multiple par équations en chaîne (MICE) sera envisagée pour traiter les données manquantes et minimiser les biais.

   - Analyse de survie. Les courbes de survie seront estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Les temps de survie médians avec des intervalles de confiance à 95 % (IC) seront rapportés. La comparaison des courbes de survie entre les groupes sera réalisée en utilisant le test du log-rank et, le cas échéant, le test de Breslow-Wilcoxon.

   Pour les analyses de décès spécifiques à une cause, la méthodologie des risques concurrents sera employée pour estimer l'incidence cumulée de décès par progression intracrânienne, progression extracrânienne et autres causes, avec le décès de causes concurrentes traité comme un événement concurrent.

   - Analyse univariée et multivariée. Une analyse univariée sera réalisée pour identifier les facteurs pronostiques potentiels associés aux résultats de survie. Pour les variables catégorielles, le test du log-rank sera utilisé. Pour les variables continues, une régression de Cox univariée sera réalisée.

   Les variables avec p < 0,10 à l'analyse univariée, ainsi que les facteurs cliniquement pertinents indépendamment de leur significativité, seront incluses dans des modèles de régression de Cox multivariée pour identifier les facteurs pronostiques indépendants. L'hypothèse des risques proportionnels sera testée. Les résultats seront présentés sous forme de rapports de risque (HR) avec IC à 95 %.

   - Des analyses de sous-groupes préplanifiées seront réalisées sur la base de variables clés telles que la modalité de traitement local, le profil moléculaire, la latéralité de la tumeur primitive, le moment des métastases cérébrales (synchrones vs métachrones) et la présence de maladie extracrânienne.

   Analyses spécifiques :

   • Analyse de la cinétique de croissance : Chez les patients avec des imageries sérielles disponibles, le taux de croissance volumétrique (VGR, cm³/jour) et le temps de doublement du volume (VDT, jours) seront calculés. Ces paramètres seront corrélés avec les variables cliniques, moléculaires et de résultats.
   • Analyse de la radionécrose : Chez les patients recevant une radiothérapie, l'incidence cumulée et le temps jusqu'à la radionécrose (TTRN) seront évalués et corrélés avec la modalité de traitement, la dose, le volume et le profil moléculaire.
   • Tendances temporelles : Les résultats et les schémas de traitement seront comparés sur trois périodes (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) pour évaluer les changements dans la pratique et la survie au fil du temps.
   • Analyse institutionnelle : Les résultats seront comparés entre les types d'institutions (centres fédéraux, de référence, régionaux) pour explorer les disparités potentielles dans les soins.
   • Validation de l'indice GPA : La précision pronostique des indices établis d'évaluation pronostique graduée (GPA) sera évaluée dans cette cohorte et comparée à tout nouveau modèle pronostique développé à partir de ces données.

   Gestion des données manquantes. La proportion de données manquantes sera rapportée pour toutes les variables. Les schémas de manquants seront explorés. Le cas échéant et en supposant que les données sont manquantes au hasard, une imputation multiple par équations en chaîne (MICE) sera réalisée pour imputer les valeurs manquantes pour les variables clés dans les modèles multivariés.

   Les résultats de cette étude internationale à grande échelle visent à fournir des preuves de haut niveau pour guider la prise de décision clinique et ouvrir la voie à des approches de traitement personnalisées pour cette population de patients rare mais difficile.