Estratégias Locais de Tratamento para Metástases Cerebrais do Cancro Colorretal (COLBRAIN)

As metástases cerebrais (MC) do cancro colorretal (CCR) são um evento raro, relatado em menos de 3% dos doentes com CCR. Este curso está associado a um prognóstico sombrio, e o tratamento destes doentes continua a ser um desafio. A raridade do evento complica a investigação tanto sobre a eficácia dos métodos de tratamento local como sobre os resultados oncológicos a longo prazo. Os estudos publicados estão em grande parte limitados a séries de centros únicos com coortes de doentes pequenas e não representativas, dificultando a avaliação das razões para resultados de tratamento tão insatisfatórios.

Apesar da sua raridade, há evidências crescentes de que a incidência de MC do CCR está a aumentar. Embora os dados epidemiológicos diretos sejam limitados, muitos especialistas acreditam que a taxa de deteção aumentou no último quarto de século. Esta tendência é provavelmente multifatorial, atribuída a avanços nas técnicas de neuroimagem e à maior esperança de vida devido à evolução das estratégias de terapia sistémica.

No entanto, este aumento na deteção não se traduziu em melhores resultados. O envolvimento do sistema nervoso central (SNC) no CCR continua associado a um prognóstico sombrio; a sobrevivência global mediana desde o momento da progressão varia de 2 a 5 meses e não melhorou substancialmente nas últimas décadas. O curso agressivo da doença e a necessidade clínica não satisfeita por estratégias terapêuticas eficazes destacam a importância de dados em larga escala do mundo real.

O objetivo principal deste estudo é avaliar, numa grande coorte multi-institucional do mundo real, a eficácia das seguintes modalidades de tratamento local para MC do CCR:

1. Ressecção neurocirúrgica (RNC):

   • Ressecção em bloco (EBR)
   • Ressecção total fragmentária (TPR)
   • Ressecção subtotal (SPR) ou ressecção parcial fragmentária (PPR)
   • Extensão da ressecção desconhecida

2. Radioterapia (RT):

   • Radiocirurgia estereotáxica (SRS)
   • Radiocirurgia estereotáxica faseada (stSRS)
   • Radioterapia estereotáxica (hipofracionada) (SRT)
   • Radioterapia de cérebro total (WBRT)

3. Modalidades combinadas de tratamento local:

   • RNC com WBRT pós-operatória
   • RNC com SRT/SRS pós-operatória
   • SRS pré-operatória seguida de RNC
   • Radioterapia combinada (SRS e WBRT, SRT e WBRT, SRS e SRT)
4. Sem tratamento local

Investigadores de um consórcio multi-institucional de 15 grandes centros oncológicos na Rússia e na Bielorrússia iniciaram um esforço colaborativo para criar, até onde sabemos, o conjunto de dados retrospetivo mais extenso e abrangente de doentes com MC do CCR descrito até à data. Este conjunto de dados irá agregar dados clínicos, patológicos e relacionados com o tratamento de doentes diagnosticados no último quarto de século (2000-2025). Os dados a recolher para cada doente incluirão:

1. Dados Demográficos e Características Basais

   • Sexo (masculino/feminino)
   • Idade ao diagnóstico do cancro primário (anos, mediana com intervalo)
   • Idade ao diagnóstico de MC (anos, mediana com intervalo)

2. Características do Tumor Primário

   • Classificação TNM (categorias T, N, M com subcategorias, incluindo X quando desconhecido)
   • Estádio da doença no diagnóstico inicial (I-II, III, IV, desconhecido)
   • Histórico de ressecção do tumor primário (sim/não/desconhecido)

   • Lateralidade do tumor primário:

     • Lado direito (ceco, cólon ascendente, flexura hepática, cólon transverso)
     • Lado esquerdo (flexura esplénica, cólon descendente, cólon sigmoide, junção retossigmoide, reto)
     • Desconhecido
   • Localização do tumor primário (ceco, cólon ascendente, flexura hepática, cólon transverso, flexura esplénica, cólon descendente, cólon sigmoide, junção retossigmoide, reto, múltiplos tumores do cólon, desconhecido)

3. Carga de Doença Extracraniana:

   • No diagnóstico inicial do cancro:

     • Número de locais de órgãos extracranianos envolvidos (1, 2, ≥ 3, desconhecido)
     • Localização das metástases extracranianas (fígado, pulmão, peritoneu, osso, glândulas suprarrenais, tecidos moles, gânglios linfáticos distantes, outro; com especificação de envolvimento exclusivo vs. combinado)

   • Na altura do diagnóstico de MC:

     • Presença de metástases extracranianas (sim/não/desconhecido)
     • Número de locais de órgãos extracranianos envolvidos (1, 2, ≥ 3, desconhecido)
     • Localização das metástases extracranianas (fígado, pulmão, peritoneu, osso, glândulas suprarrenais, tecidos moles, gânglios linfáticos distantes, outro; com especificação de envolvimento exclusivo vs. combinado; incluindo doença "exclusiva cerebral")
     • Atividade da doença extracraniana (estável, em progressão, exclusiva cerebral, desconhecido)

4. Características do Tumor Intracraniano

   • Número de MC no diagnóstico (mediana com intervalo; categorizado como solitário vs. ≥ 2)
   • Localização relativa à tenda (supratentorial, infratentorial, ambos)
   • Para MC solitária: localização específica (lobo frontal, temporal, parietal, occipital; cerebelo; hemisfério esquerdo/direito; desconhecido)
   • Volume tumoral intracraniano cumulativo (CITV) (cm³, mediana com intervalo; categorizado em grupos de volume clinicamente relevantes)
   • Maior volume tumoral intracraniano (LITV) (cm³, mediana com intervalo; categorizado em grupos de volume clinicamente relevantes)
   • Diâmetro máximo do maior tumor intracraniano (cm, mediana com intervalo; categorizado em grupos de diâmetro clinicamente relevantes)
   • Características radiológicas (presente/ausente/desconhecido): Edema perifocal, Efeito de massa, Síndrome de deslocação, Compressão ventricular (lateral, III, IV), Compressão do tronco cerebral, Hemorragia intratumoral, Necrose intratumoral, Doença leptomeníngea (LMD), Hidrocefalia oclusiva, Destruição óssea, Herniação das amígdalas cerebelosas

5. Apresentação Clínica

   • Momento do diagnóstico de MC:

     • Síncrona (dentro de 60 dias do diagnóstico do tumor primário ou como apresentação inicial)
     • Metacrónica (> 60 dias após o diagnóstico do tumor primário)
     • Desconhecido
   • Sintomas neurológicos no diagnóstico de MC (sintomático, assintomático, desconhecido)
   • Presença de défice neurológico no diagnóstico de MC (sim/não/desconhecido)
   • Síndromes neurológicos no diagnóstico de MC (sintomas cerebrais globais (dor de cabeça, náuseas, vómitos, tonturas), afásico, disártrico, piramidal, sensorial, extrapiramidal, cerebelar/vestíbulo-atáxico, bulbar, pseudobulbar, paroxístico, cognitivo, do tronco cerebral, visual, meníngeo, oclusivo, comportamental, desconhecido)
   • Estado de performance ECOG no diagnóstico de MC (0-1, 2-3, desconhecido)

6. Perfil Molecular (quando disponível)

   • Tumor primário:

     - Estado RAS (mutante/tipo selvagem/desconhecido; especificar códon se disponível)

     - Estado BRAF (mutante/tipo selvagem/desconhecido; especificar mutação se disponível)

     • Estado dMMR/MSI (MSI/MSS/desconhecido)
     • Estado HER2 (positivo/negativo/desconhecido)

   • Metástases cerebrais:

     - Estado RAS (mutante/tipo selvagem/desconhecido; especificar códon se disponível)

     - Estado BRAF (mutante/tipo selvagem/desconhecido; especificar mutação se disponível)

     • Estado dMMR/MSI (MSI/MSS/desconhecido)
     • Estado HER2 (positivo/negativo/desconhecido)

7. Dados Relacionados com o Tratamento

   ▫ Linhas de terapia sistémica antes do diagnóstico de MC (número; categorizado como 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, desconhecido)

   • Linhas de terapia sistémica após o primeiro tratamento local (número)
   • Modalidade do primeiro tratamento local (ver lista detalhada abaixo)
   • Número de tratamentos locais por doente (mediana com intervalo)

   • Para radioterapia:

     • Dispositivo de terapia de radiação (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, acelerador linear não estereotáxico, outro)
     • Dose biologicamente efetiva (BED) (Gy, mediana com intervalo)
     • Dose equivalente (EQD2) (Gy, mediana com intervalo)

8. Dados Institucionais e de Período

   • Tipo de instituição (centro federal, centro de referência, centro regional)

   • Período de tratamento (por ano de diagnóstico do cancro primário):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Desfechos Primários:

1. Sobrevivência Global (OS): Definida como o tempo desde a data do diagnóstico de metástase cerebral (MC) até à data de morte por qualquer causa ou último seguimento (censurado).

2. Tempo até Progressão Intracraniana (TTIP): Definido como o tempo desde a data do diagnóstico inicial de cancro colorretal (CCR) até à data da primeira deteção de MC. Com base neste intervalo, os doentes serão categorizados em dois grupos:

   - MC Síncrona: MC diagnosticada antes ou dentro de 2 meses (≤ 60 dias) do diagnóstico do tumor primário.

   - MC Metacrónica: MC diagnosticada mais de 2 meses (> 60 dias) após o diagnóstico do tumor primário.

3. Sobrevivência Livre de Progressão do Sistema Nervoso Central (CNS-PFS): Definida como o tempo desde a data do primeiro tratamento local para MC até à data de progressão intracraniana subsequente ou último seguimento instrumental (censurado). A progressão intracraniana subsequente inclui:

   • Crescimento contínuo da lesão tratada (≤ 6 meses após);
   • Recorrência local da lesão tratada (> 6 meses após);
   • Desenvolvimento de novas lesões intracranianas distantes.

Desfechos Secundários:

1. Sobrevivência Global desde o Diagnóstico Inicial: Tempo desde o diagnóstico inicial de CCR até à morte por qualquer causa ou último seguimento.
2. Sobrevivência Específica por Cancro: Tempo desde o diagnóstico de MC até à morte por progressão do cancro (intracraniana e/ou extracraniana), considerando a morte por outras causas como um evento competitivo.
3. Incidência Cumulativa de Morte por Progressão Intracraniana: Morte diretamente atribuível a complicações neurológicas resultantes de doença intracraniana progressiva, analisada usando metodologia de riscos competitivos com morte por outras causas como eventos competitivos.
4. Incidência Cumulativa de Morte por Progressão Extracraniana: Morte atribuível à progressão da doença sistémica na presença de doença intracraniana controlada, analisada usando metodologia de riscos competitivos.
5. Incidência Cumulativa de Morte por Outras Causas: Morte por causas não relacionadas com progressão do cancro, analisada usando metodologia de riscos competitivos.

6. Incidência Cumulativa de Intervenções Locais Repetidas: A proporção cumulativa de doentes submetidos a qualquer tratamento local adicional (neurocirurgia ou radioterapia) para progressão da doença intracraniana após a terapia local inicial. Este desfecho captura o fardo total de procedimentos repetidos necessários para lesões intracranianas recorrentes ou novas durante o seguimento. A morte sem uma intervenção repetida é tratada como um evento competitivo na análise.

   Análise Estatística. Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando IBM SPSS Statistics (versão 29.0) e STATA (versão 17.0, StataCorp LLC). Um valor p bilateral < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

   - Estatística Descritiva. As variáveis categóricas serão apresentadas como frequências absolutas (n) e frequências relativas (%). As variáveis contínuas serão avaliadas quanto à normalidade. As variáveis com distribuição normal serão apresentadas como média com desvio padrão (DP); as variáveis não normalmente distribuídas serão apresentadas como mediana com intervalo interquartil (IIQ) ou intervalo completo. A frequência de dados em falta será reportada para cada variável. Quando apropriado, será considerada a imputação múltipla usando equações encadeadas (MICE) para lidar com dados em falta e minimizar o viés.

   - Análise de Sobrevivência. As curvas de sobrevivência serão estimadas usando o método de Kaplan-Meier. Serão reportados os tempos de sobrevivência medianos com intervalos de confiança a 95% (IC). A comparação das curvas de sobrevivência entre grupos será realizada usando o teste de log-rank e, quando apropriado, o teste de Breslow-Wilcoxon.

   Para análises de morte específica por causa, será utilizada metodologia de riscos competitivos para estimar a incidência cumulativa de morte por progressão intracraniana, progressão extracraniana e outras causas, com morte por causas competitivas tratada como um evento competitivo.

   - Análise Univariável e Multivariável. Será realizada análise univariável para identificar potenciais fatores prognósticos associados a resultados de sobrevivência. Para variáveis categóricas, será usado o teste de log-rank. Para variáveis contínuas, será realizada regressão de riscos proporcionais de Cox univariável.

   Variáveis com p < 0,10 na análise univariável, bem como fatores clinicamente relevantes independentemente da significância, serão incluídas em modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox multivariável para identificar fatores prognósticos independentes. A suposição de riscos proporcionais será testada. Os resultados serão apresentados como razões de risco (HR) com IC a 95%.

   - Serão realizadas análises de subgrupos pré-planeadas com base em variáveis-chave como modalidade de tratamento local, perfil molecular, lateralidade do tumor primário, momento das metástases cerebrais (síncrona vs. metacrónica) e presença de doença extracraniana.

   Análises Específicas:

   • Análise da cinética de crescimento: Em doentes com imagiologia seriada disponível, serão calculadas a taxa de crescimento volumétrico (VGR, cm³/dia) e o tempo de duplicação do volume (VDT, dias). Estes parâmetros serão correlacionados com variáveis clínicas, moleculares e de resultado.
   • Análise de radionecrose: Em doentes que recebem radioterapia, serão avaliadas a incidência cumulativa e o tempo até radionecrose (TTRN) e correlacionados com modalidade de tratamento, dose, volume e perfil molecular.
   • Tendências temporais: Os resultados e padrões de tratamento serão comparados em três períodos de tempo (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) para avaliar mudanças na prática e sobrevivência ao longo do tempo.
   • Análise institucional: Os resultados serão comparados entre tipos de instituição (centros federais, de referência, regionais) para explorar potenciais disparidades nos cuidados.
   • Validação do índice GPA: A precisão prognóstica dos índices estabelecidos de Avaliação Prognóstica Graduada (GPA) será avaliada nesta coorte e comparada com quaisquer novos modelos prognósticos desenvolvidos a partir destes dados.

   Manuseamento de Dados em Falta. A proporção de dados em falta será reportada para todas as variáveis. Os padrões de ausência serão explorados. Quando apropriado e assumindo que os dados estão em falta aleatoriamente, será realizada imputação múltipla usando equações encadeadas (MICE) para imputar valores em falta para variáveis-chave em modelos multivariáveis.

   Os resultados deste estudo internacional em larga escala visam fornecer evidência de alto nível para orientar a tomada de decisão clínica e abrir caminho para abordagens de tratamento personalizadas para esta população de doentes rara mas desafiadora.