대장암 뇌전이에 대한 국소 치료 전략 (COLBRAIN)

대장암(colorectal cancer, CRC)에서 발생한 뇌전이(brain metastases, BM)는 드문 현상으로, 대장암 환자의 3% 미만에서 보고됩니다. 이러한 경과는 불량한 예후와 관련이 있으며, 이러한 환자들의 치료는 여전히 도전적입니다. 이러한 드문 현상으로 인해 국소 치료 방법의 효과성과 장기 종양학적 결과에 대한 연구가 복잡해집니다. 발표된 연구는 대부분 대표성이 부족한 소규모 환자 코호트를 대상으로 한 단일기관 시리즈에 국한되어 있어, 이러한 만족스럽지 못한 치료 결과의 원인을 평가하기 어렵습니다.

드물지만, 대장암에서 발생한 뇌전이의 발생률이 증가하고 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 직접적인 역학 데이터는 제한적이지만, 많은 전문가들은 지난 25년간 검출률이 상승했다고 믿습니다. 이러한 추세는 신경영상 기술의 발전과 전신 치료 전략의 진화로 인한 기대 수명 향상에 기인한 다인자적 요인으로 여겨집니다.

그러나 이러한 검출률 증가가 향상된 결과로 이어지지는 않았습니다. 대장암에서 중추신경계(central nervous system, CNS) 침범은 여전히 불량한 예후와 관련이 있으며; 진행 시점부터의 중앙 전체 생존 기간은 2~5개월 범위로 최근 수십 년 동안 실질적으로 개선되지 않았습니다. 공격적인 질병 경과와 효과적인 치료 전략에 대한 충족되지 않은 임상적 필요는 대규모 실제 세계 데이터의 중요성을 강조합니다.

본 연구의 주요 목적은 대규모 다기관 실제 세계 코호트에서 대장암 뇌전이에 대한 다음 국소 치료 방법의 효과성을 평가하는 것입니다:

1. 신경외과적 절제술(neurosurgical resection, NRS):

   • 일괄 절제(en-bloc resection, EBR)
   • 전체 조각 절제(total piecemeal resection, TPR)
   • 부분적(subtotal, SPR) 또는 부분 조각 절제(partial piecemeal resection, PPR)
   • 절제 범위 불명

2. 방사선 치료(radiotherapy, RT):

   • 정위적 방사선 수술(stereotactic radiosurgery, SRS)
   • 단계적 정위적 방사선 수술(staged stereotactic radiosurgery, stSRS)
   • 정위적 방사선 치료(저분할)(stereotactic radiotherapy (hypofractionated), SRT)
   • 전뇌 방사선 치료(whole-brain radiotherapy, WBRT)

3. 결합된 국소 치료 방법:

   • 수술 후 전뇌 방사선 치료와 병행한 신경외과적 절제술(NRS with postoperative WBRT)
   • 수술 후 정위적 방사선 치료/수술과 병행한 신경외과적 절제술(NRS with postoperative SRT/SRS)
   • 수술 전 정위적 방사선 수술 후 신경외과적 절제술(preoperative SRS followed by NRS)
   • 결합 방사선 치료(SRS 및 WBRT, SRT 및 WBRT, SRS 및 SRT)
4. 국소 치료 없음

러시아와 벨라루스 전역의 15개 주요 암 센터로 구성된 다기관 컨소시엄의 연구자들은 우리가 아는 한 지금까지 기술된 대장암 뇌전이 환자들 중 가장 크고 포괄적인 후향적 데이터 세트를 만들기 위한 협력 노력을 시작했습니다. 이 데이터 세트는 지난 25년간(2000-2025년) 진단받은 환자들의 임상적, 병리학적, 치료 관련 데이터를 통합할 것입니다. 각 환자에 대해 수집될 데이터는 다음과 같습니다:

1. 인구통계학 및 기저 특성

   • 성별(남성/여성)
   • 원발암 진단 시 연령(년, 중앙값 및 범위)
   • 뇌전이 진단 시 연령(년, 중앙값 및 범위)

2. 원발 종양 특성

   • TNM 분류(T, N, M 범주 및 하위 범주, 불명일 경우 X 포함)
   • 초기 진단 시 질병 단계(I-II기, III기, IV기, 불명)
   • 원발 종양 절제술 병력(예/아니오/불명)

   • 원발 종양 위치측:

     • 우측(맹장, 상행결장, 간곡부, 횡행결장)
     • 좌측(비장곡부, 하행결장, S상결장, 직장S상결장 접합부, 직장)
     • 불명
   • 원발 종양 위치(맹장, 상행결장, 간곡부, 횡행결장, 비장곡부, 하행결장, S상결장, 직장S상결장 접합부, 직장, 다발성 대장 종양, 불명)

3. 두개외 질병 부담:

   • 초기 암 진단 시:

     • 관련된 두개외 장기 부위 수(1, 2, ≥ 3, 불명)
     • 두개외 전이 위치(간, 폐, 복막, 뼈, 부신, 연조직, 원격 림프절, 기타; 단독 대 결합 침범 명시)

   • 뇌전이 진단 시:

     • 두개외 전이 존재 여부(예/아니오/불명)
     • 관련된 두개외 장기 부위 수(1, 2, ≥ 3, 불명)
     • 두개외 전이 위치(간, 폐, 복막, 뼈, 부신, 연조직, 원격 림프절, 기타; 단독 대 결합 침범 명시; "뇌 단독" 질환 포함)
     • 두개외 질병 활동성(안정, 진행 중, 뇌 단독, 불명)

4. 두개내 종양 특성

   • 진단 시 뇌전이 수(중앙값 및 범위; 단일 대 ≥ 2로 범주화)
   • 뇌막을 기준으로 한 위치(뇌막상, 뇌막하, 양측)
   • 단일 뇌전이의 경우: 특정 위치(전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽; 소뇌; 좌/우 반구; 불명)
   • 누적 두개내 종양 부피(cumulative intracranial tumor volume, CITV)(cm³, 중앙값 및 범위; 임상적으로 관련된 부피 그룹으로 범주화)
   • 최대 두개내 종양 부피(largest intracranial tumor volume, LITV)(cm³, 중앙값 및 범위; 임상적으로 관련된 부피 그룹으로 범주화)
   • 최대 두개내 종양의 최대 직경(cm, 중앙값 및 범위; 임상적으로 관련된 직경 그룹으로 범주화)
   • 영상학적 특징(있음/없음/불명): 주변부 부종, 종괴 효과, 변위 증후군, 뇌실 압박(측뇌실, 제3뇌실, 제4뇌실), 뇌간 압박, 종양 내 출혈, 종양 내 괴사, 연막질 질환(leptomeningeal disease, LMD), 폐쇄성 수두증, 뼈 파괴, 소뇌 편도 탈출증

5. 임상적 발현

   • 뇌전이 진단 시기:

     • 동시성(원발 종양 진단 60일 이내 또는 초기 발현으로)
     • 이시성(원발 종양 진단 60일 이후)
     • 불명
   • 뇌전이 진단 시 신경학적 증상(증상 있음, 무증상, 불명)
   • 뇌전이 진단 시 신경학적 결손 존재 여부(예/아니오/불명)
   • 뇌전이 진단 시 신경학적 증후군(전반적 뇌 증상(두통, 메스꺼움, 구토, 어지러움), 실어증, 구음 장애, 추체로, 감각, 추체외로, 소뇌/전정실조성, 연수, 유사연수, 발작성, 인지, 뇌간, 시각, 뇌막, 폐쇄성, 행동, 불명)
   • 뇌전이 진단 시 ECOG 수행 상태(0-1, 2-3, 불명)

6. 분자 프로파일(가능한 경우)

   • 원발 종양:

     - RAS 상태(돌연변이/야생형/불명; 가능한 경우 코돈 명시)

     - BRAF 상태(돌연변이/야생형/불명; 가능한 경우 돌연변이 명시)

     • dMMR/MSI 상태(MSI/MSS/불명)
     • HER2 상태(양성/음성/불명)

   • 뇌전이:

     - RAS 상태(돌연변이/야생형/불명; 가능한 경우 코돈 명시)

     - BRAF 상태(돌연변이/야생형/불명; 가능한 경우 돌연변이 명시)

     • dMMR/MSI 상태(MSI/MSS/불명)
     • HER2 상태(양성/음성/불명)

7. 치료 관련 데이터

   □ 뇌전이 진단 전 전신 치료 라인 수(숫자; 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, 불명으로 범주화)

   • 첫 국소 치료 후 전신 치료 라인 수(숫자)
   • 첫 국소 치료 방법(아래 상세 목록 참조)
   • 환자당 국소 치료 횟수(중앙값 및 범위)

   • 방사선 치료의 경우:

     • 방사선 치료 장치(렉셀 감마나이프, 애큐레이 사이버나이프, 베리안 트루빔/노발리스 Tx, 비정위적 선형가속기, 기타)
     • 생물학적 유효 선량(biologically effective dose, BED)(Gy, 중앙값 및 범위)
     • 등가 선량(equivalent dose, EQD2)(Gy, 중앙값 및 범위)

8. 기관 및 시기 데이터

   • 기관 유형(연방 센터, 참조 센터, 지역 센터)

   • 치료 시기(원발암 진단 연도 기준):

     - 2000-2010년

     • 2011-2020년
     • 2021-2025년

주요 종료점:

1. 전체 생존(overall survival, OS): 뇌전이(brain metastasis, BM) 진단일부터 모든 원인으로 인한 사망일 또는 마지막 추적 관찰일(중도절단)까지의 시간으로 정의됩니다.

2. 두개내 진행까지의 시간(time to intracranial progression, TTIP): 대장암(colorectal cancer, CRC) 초기 진단일부터 첫 뇌전이 검출일까지의 시간으로 정의됩니다. 이 간격을 기준으로 환자들은 두 그룹으로 범주화됩니다:

   - 동시성 뇌전이: 원발 종양 진단 이전 또는 2개월(≤ 60일) 이내에 진단된 뇌전이.

   - 이시성 뇌전이: 원발 종양 진단 2개월(> 60일) 이후에 진단된 뇌전이.

3. 중추신경계 진행 무병 생존(central nervous system progression-free survival, CNS-PFS): 뇌전이에 대한 첫 국소 치료일부터 이후 두개내 진행일 또는 마지막 도구적 추적 관찰일(중도절단)까지의 시간으로 정의됩니다. 이후 두개내 진행은 다음을 포함합니다:

   • 치료된 병변의 지속적 성장(이후 ≤ 6개월);
   • 치료된 병변의 국소 재발(이후 > 6개월);
   • 새로운 원격 두개내 병변 발생.

2차 종료점:

1. 초기 진단부터의 전체 생존: 초기 대장암 진단일부터 모든 원인으로 인한 사망일 또는 마지막 추적 관찰일까지의 시간.
2. 암 특이적 생존: 뇌전이 진단일부터 암 진행(두개내 및/또는 두개외)으로 인한 사망일까지의 시간, 다른 원인으로 인한 사망을 경쟁 사건으로 고려합니다.
3. 두개내 진행으로 인한 사망의 누적 발생률: 진행성 두개내 질환으로 인한 신경학적 합병증에 직접적으로 기인한 사망, 다른 원인으로 인한 사망을 경쟁 사건으로 하는 경쟁 위험 방법론을 사용하여 분석합니다.
4. 두개외 진행으로 인한 사망의 누적 발생률: 조절된 두개내 질환 존재 하 전신성 질병 진행에 기인한 사망, 경쟁 위험 방법론을 사용하여 분석합니다.
5. 다른 원인으로 인한 사망의 누적 발생률: 암 진행과 관련 없는 원인으로 인한 사망, 경쟁 위험 방법론을 사용하여 분석합니다.

6. 반복 국소 중재의 누적 발생률: 초기 국소 치료 후 두개내 질환 진행을 위해 추가 국소 치료(신경외과 수술 또는 방사선 치료)를 받는 환자의 누적 비율. 이 종료점은 추적 관찰 기간 동안 재발 또는 새로운 두개내 병변에 필요한 반복 시술의 총 부담을 포착합니다. 반복 중재 없이 사망하는 경우 분석에서 경쟁 사건으로 처리됩니다.

   통계 분석. 모든 통계 분석은 IBM SPSS Statistics(버전 29.0)와 STATA(버전 17.0, StataCorp LLC)를 사용하여 수행됩니다. 양측 p-값 < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주합니다.

   - 기술 통계. 범주형 변수는 절대 빈도(n)와 상대 빈도(%)로 제시됩니다. 연속 변수는 정규성에 대해 평가됩니다. 정규 분포 변수는 평균과 표준 편차(SD)로 제시됩니다; 비정규 분포 변수는 중앙값과 사분위 범위(IQR) 또는 전체 범위로 제시됩니다. 각 변수에 대한 결측 데이터 빈도가 보고됩니다. 적절한 경우, 연결 방정식을 사용한 다중 대체(multiple imputation using chained equations, MICE)를 고려하여 결측 데이터를 처리하고 편향을 최소화합니다.

   - 생존 분석. 생존 곡선은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정됩니다. 중앙 생존 시간과 95% 신뢰 구간(CI)이 보고됩니다. 그룹 간 생존 곡선 비교는 로그-순위 검정과, 적절한 경우 브레슬로-윌콕슨 검정을 사용하여 수행됩니다.

   원인 특이적 사망 분석을 위해, 경쟁 위험 방법론을 사용하여 두개내 진행, 두개외 진행 및 기타 원인으로 인한 사망의 누적 발생률을 추정하며, 경쟁 원인으로 인한 사망을 경쟁 사건으로 처리합니다.

   - 단변량 및 다변량 분석. 단변량 분석은 생존 결과와 관련된 잠재적 예후 인자를 식별하기 위해 수행됩니다. 범주형 변수의 경우 로그-순위 검정이 사용됩니다. 연속 변수의 경우 단변량 콕스 비례 위험 회귀 분석이 수행됩니다.

   단변량 분석에서 p < 0.10인 변수와, 유의성에 관계없이 임상적으로 관련된 인자는 독립적 예후 인자를 식별하기 위해 다변량 콕스 비례 위험 회귀 모델에 입력됩니다. 비례 위험 가정이 검정됩니다. 결과는 위험비(hazard ratio, HR)와 95% CI로 제시됩니다.

   - 사전 계획된 하위 그룹 분석은 국소 치료 방법, 분자 프로파일, 원발 종양 위치측, 뇌전이 시기(동시성 대 이시성), 두개외 질환 존재 여부와 같은 주요 변수를 기반으로 수행됩니다.

   특정 분석:

   • 성장 동역학 분석: 연속 영상이 가능한 환자에서 체적 성장률(volumetric growth rate, VGR, cm³/일)과 체적 배가 시간(volume doubling time, VDT, 일)을 계산합니다. 이러한 매개변수는 임상적, 분자적 및 결과 변수와 상관관계를 분석합니다.
   • 방사선괴사 분석: 방사선 치료를 받는 환자에서 누적 발생률과 방사선괴사까지의 시간(time to radionecrosis, TTRN)을 평가하고 치료 방법, 선량, 부피 및 분자 프로파일과 상관관계를 분석합니다.
   • 시간적 추세: 결과와 치료 패턴을 세 시기(2000-2010년, 2011-2020년, 2021-2025년)에 걸쳐 비교하여 시간에 따른 진료 변화와 생존을 평가합니다.
   • 기관 분석: 결과를 기관 유형(연방, 참조, 지역 센터) 간에 비교하여 치료의 잠재적 불균형을 탐구합니다.
   • GPA 지수 검증: 확립된 등급 예후 평가(Graded Prognostic Assessment, GPA) 지수의 예후 정확도를 이 코호트에서 평가하고 이 데이터에서 개발된 새로운 예후 모델과 비교합니다.

   결측 데이터 처리. 모든 변수에 대한 결측 데이터 비율이 보고됩니다. 결측 패턴이 탐구됩니다. 적절하고 데이터가 무작위로 결측되었다고 가정할 경우, 연결 방정식을 사용한 다중 대체(multiple imputation using chained equations, MICE)를 수행하여 다변량 모델의 주요 변수에 대한 결측값을 대체합니다.

   이 대규모 국제 연구의 결과는 임상적 의사 결정을 안내하고 이 드물지만 도전적인 환자 집단에 대한 맞춤형 치료 접근법의 길을 열기 위한 고수준의 증거를 제공하는 것을 목표로 합니다.