Lokale behandlingsstrategier for hjernemetastaser fra tyktarmskræft (COLBRAIN)

Hjernemetastaser (BM) fra kolorektal cancer (CRC) er en sjælden begivenhed, rapporteret hos mindre end 3% af patienter med CRC. Dette forløb er forbundet med en dårlig prognose, og behandling af disse patienter forbliver udfordrende. Sjældenheden af begivenheden komplicerer forskning i både effektiviteten af lokale behandlingsmetoder og langsigtede onkologiske resultater. Offentliggjorte studier er i høj grad begrænset til enkeltcenter-serier med ikke-repræsentative små patientkohorter, hvilket gør det vanskeligt at vurdere årsagerne til så utilfredsstillende behandlingsresultater.

På trods af dens sjældenhed er der stigende evidens for, at incidensen af BM fra CRC er stigende. Selvom direkte epidemiologiske data er begrænsede, mener mange eksperter, at detektionsraten er steget over det sidste kvart århundrede. Denne tendens er sandsynligvis multifaktoriell, tilskrevet fremskridt inden for neuroimaging-teknikker og forbedret forventet levetid på grund af udviklingen af systemiske terapi-strategier.

Denne stigning i detektion har dog ikke ført til forbedrede resultater. Centralnervesystemet (CNS) involvering i CRC forbliver forbundet med en dårlig prognose; median overlevelse fra tidspunktet for progression spænder fra 2 til 5 måneder og har ikke været væsentligt forbedret over de seneste årtier. Den aggressive sygdomsforløb og det uopfyldte kliniske behov for effektive terapeutiske strategier fremhæver vigtigheden af storskala, virkelighedsbaserede data.

Det primære mål med denne undersøgelse er at evaluere, i en stor multi-institutionel virkelighedsbaseret kohorte, effektiviteten af følgende lokale behandlingsmodaliteter for CRC BM:

1. Neurokirurgisk resektion (NRS):

   • En-bloc resektion (EBR)
   • Total stykvis resektion (TPR)
   • Subtotal (SPR) eller delvis stykvis resektion (PPR)
   • Omfang af resektion ukendt

2. Stråleterapi (RT):

   • Stereotaktisk radiokirurgi (SRS)
   • Trinvis stereotaktisk radiokirurgi (stSRS)
   • Stereotaktisk stråleterapi (hypofraktioneret) (SRT)
   • Hjernestrålebehandling (WBRT)

3. Kombinerede lokale behandlingsmodaliteter:

   • NRS med postoperativ WBRT
   • NRS med postoperativ SRT/SRS
   • Præoperativ SRS efterfulgt af NRS
   • Kombinationsstråleterapi (SRS og WBRT, SRT og WBRT, SRS og SRT)
4. Ingen lokal behandling

Forskere fra et multi-institutionelt konsortium af 15 større kræftcentre i Rusland og Hviderusland har igangsat et samarbejde for at skabe, så vidt vi ved, det største og mest omfattende retrospektive datasæt af patienter med CRC BM beskrevet til dato. Dette datasæt vil samle kliniske, patologiske og behandlingsrelaterede data fra patienter diagnosticeret over det sidste kvart århundrede (2000-2025). Data, der skal indsamles for hver patient, vil omfatte:

1. Demografi og baseline-karakteristika

   • Køn (mand/kvinde)
   • Alder ved primær kræftdiagnose (år, median med interval)
   • Alder ved BM-diagnose (år, median med interval)

2. Primærtumor-karakteristika

   • TNM-klassifikation (T, N, M kategorier med underkategorier, inklusive X når ukendt)
   • Sygdomsstadium ved indledende diagnose (I-II, III, IV, ukendt)
   • Historie for primærtumor-resektion (ja/nej/ukendt)

   • Primærtumor lateralitet:

     • Højresidet (coecum, colon ascendens, flexura hepatica, colon transversum)
     • Venstresidet (flexura lienalis, colon descendens, colon sigmoideum, rectosigmoid junction, rectum)
     • Ukendt
   • Primærtumor lokation (coecum, colon ascendens, flexura hepatica, colon transversum, flexura lienalis, colon descendens, colon sigmoideum, rectosigmoid junction, rectum, multiple kolontumorer, ukendt)

3. Ekstrakraniel sygdomsbyrde:

   • Ved indledende kræftdiagnose:

     • Antal involverede ekstrakranielle organsteder (1, 2, ≥ 3, ukendt)
     • Lokation af ekstrakranielle metastaser (lever, lunge, peritoneum, knogle, binyrer, bløddele, fjerne lymfeknuder, andet; med specificering af eksklusiv vs. kombineret involvering)

   • På tidspunktet for BM-diagnose:

     • Tilstedeværelse af ekstrakranielle metastaser (ja/nej/ukendt)
     • Antal involverede ekstrakranielle organsteder (1, 2, ≥ 3, ukendt)
     • Lokation af ekstrakranielle metastaser (lever, lunge, peritoneum, knogle, binyrer, bløddele, fjerne lymfeknuder, andet; med specificering af eksklusiv vs. kombineret involvering; inklusive "hjerne-eksklusiv" sygdom)
     • Aktivitet af ekstrakraniel sygdom (stabil, progressiv, hjerne-eksklusiv, ukendt)

4. Intrakranielle tumor-karakteristika

   • Antal BM ved diagnose (median med interval; kategoriseret som solitær vs. ≥ 2)
   • Lokation i forhold til tentorium (supratentoriel, infratentoriel, begge)
   • For solitær BM: specifik lokalisering (frontal, temporal, parietal, occipital lap; cerebellum; venstre/højre hemisfære; ukendt)
   • Kumulativ intrakraniel tumorvolumen (CITV) (cm³, median med interval; kategoriseret i klinisk relevante volumen-grupper)
   • Største intrakranielle tumorvolumen (LITV) (cm³, median med interval; kategoriseret i klinisk relevante volumen-grupper)
   • Maksimal diameter af den største intrakranielle tumor (cm, median med interval; kategoriseret i klinisk relevante diameter-grupper)
   • Radiologiske egenskaber (tilstedeværende/fravaerende/ukendt): Perifokal ødem, masseeffekt, dislokationssyndrom, ventrikelkompression (lateral, III, IV), hjernestamme-kompression, intratumoral blødning, intratumoral nekrose, leptomeningeal sygdom (LMD), obstruktiv hydrocephalus, knogledestruktion, cerebellær tonsilherniation

5. Klinisk præsentation

   • Tidspunkt for BM-diagnose:

     • Synkron (inden for 60 dage efter primærtumor-diagnose eller som indledende præsentation)
     • Metakron (> 60 dage efter primærtumor-diagnose)
     • Ukendt
   • Neurologiske symptomer ved BM-diagnose (symptomatisk, asymptomatisk, ukendt)
   • Tilstedeværelse af neurologisk deficit ved BM-diagnose (ja/nej/ukendt)
   • Neurologiske syndromer ved BM-diagnose (globale cerebrale symptomer (hovedpine, kvalme, opkastning, svimmelhed), afasisk, dysartrisk, pyramidal, sensorisk, ekstrapryramidal, cerebellær/vestibulo-ataxisk, bulbar, pseudobulbar, paroksysmal, kognitiv, hjernestamme, visuel, meningeal, obstruktiv, adfærdsmæssig, ukendt)
   • ECOG performance-status ved BM-diagnose (0-1, 2-3, ukendt)

6. Molekylær profil (hvor tilgængelig)

   • Primærtumor:

     - RAS-status (mutant/vildtype/ukendt; specificer codon hvis tilgængelig)

     - BRAF-status (mutant/vildtype/ukendt; specificer mutation hvis tilgængelig)

     • dMMR/MSI-status (MSI/MSS/ukendt)
     • HER2-status (positiv/negativ/ukendt)

   • Hjernemetastaser:

     - RAS-status (mutant/vildtype/ukendt; specificer codon hvis tilgængelig)

     - BRAF-status (mutant/vildtype/ukendt; specificer mutation hvis tilgængelig)

     • dMMR/MSI-status (MSI/MSS/ukendt)
     • HER2-status (positiv/negativ/ukendt)

7. Behandlingsrelaterede data

   ▎ Linjer af systemisk terapi før BM-diagnose (antal; kategoriseret som 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, ukendt)

   • Linjer af systemisk terapi efter første lokale behandling (antal)
   • Første lokale behandlingsmodalitet (se detaljeret liste nedenfor)
   • Antal lokale behandlinger pr. patient (median med interval)

   • For stråleterapi:

     • Stråleterapi-enhed (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, ikke-stereotaktisk linac, andet)
     • Biologisk effektiv dosis (BED) (Gy, median med interval)
     • Ækvivalent dosis (EQD2) (Gy, median med interval)

8. Institutionelle og periodedata

   • Institutionstype (føderalt center, referencecenter, regionalt center)

   • Behandlingsperiode (efter år for primær kræftdiagnose):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Primære endpoints:

1. Samlet overlevelse (OS): Defineret som tiden fra datoen for hjernemetastase (BM) diagnose til datoen for død fra enhver årsag eller sidste opfølgning (censureret).

2. Tid til intrakraniel progression (TTIP): Defineret som tiden fra datoen for indledende kolorektal cancer (CRC) diagnose til datoen for første BM-detektion. Baseret på dette interval vil patienter blive kategoriseret i to grupper:

   - Synkron BM: BM diagnosticeret enten før eller inden for 2 måneder (≤ 60 dage) efter primærtumor-diagnosen.

   - Metakron BM: BM diagnosticeret mere end 2 måneder (> 60 dage) efter primærtumor-diagnosen.

3. Centralnervesystem progressionsfri overlevelse (CNS-PFS): Defineret som tiden fra datoen for første lokale behandling for BM til datoen for efterfølgende intrakraniel progression eller sidste instrumentelle opfølgning (censureret). Efterfølgende intrakraniel progression inkluderer:

   • Vedvarende vækst af den behandlede læsion (≤ 6 måneder herefter);
   • Lokal recidiv af den behandlede læsion (> 6 måneder herefter);
   • Udvikling af nye fjerne intrakranielle læsioner.

Sekundære endpoints:

1. Samlet overlevelse fra indledende diagnose: Tid fra indledende CRC-diagnose til død fra enhver årsag eller sidste opfølgning.
2. Kræftspecifik overlevelse: Tid fra BM-diagnose til død fra kræftprogression (intrakraniel og/eller ekstrakraniel), med død fra andre årsager som en konkurrerende begivenhed.
3. Kumulativ incidens af død fra intrakraniel progression: Død direkte tilskrivelig neurologiske komplikationer som følge af progressiv intrakraniel sygdom, analyseret ved brug af konkurrerende risikometodologi med død fra andre årsager som konkurrerende begivenheder.
4. Kumulativ incidens af død fra ekstrakraniel progression: Død tilskrivelig systemisk sygdomsprogression i nærvær af kontrolleret intrakraniel sygdom, analyseret ved brug af konkurrerende risikometodologi.
5. Kumulativ incidens af død fra andre årsager: Død fra årsager uafhængige af kræftprogression, analyseret ved brug af konkurrerende risikometodologi.

6. Kumulativ incidens af gentagne lokale interventioner: Den kumulative andel af patienter, der gennemgår yderligere lokal behandling (neurokirurgi eller stråleterapi) for intrakraniel sygdomsprogression efter indledende lokal terapi. Dette endpoint fanger den samlede byrde af gentagne procedurer, der kræves for recidiverende eller nye intrakranielle læsioner under opfølgning. Død uden en gentagen intervention behandles som en konkurrerende begivenhed i analysen.

   Statistisk analyse. Alle statistiske analyser vil blive udført ved brug af IBM SPSS Statistics (version 29.0) og STATA (version 17.0, StataCorp LLC). En to-sidet p-værdi < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

   - Deskriptiv statistik. Kategoriske variable vil blive præsenteret som absolutte frekvenser (n) og relative frekvenser (%). Kontinuerte variable vil blive vurderet for normalitet. Normalfordelte variable vil blive præsenteret som middelværdi med standardafvigelse (SD); ikke-normalfordelte variable vil blive præsenteret som median med interkvartilafstand (IQR) eller fuldt interval. Hyppigheden af manglende data vil blive rapporteret for hver variabel. Hvor det er passende, vil multipel imputering ved brug af kædede ligninger (MICE) blive overvejet for at håndtere manglende data og minimere bias.

   - Overlevelsesanalyse. Overlevelseskurver vil blive estimeret ved brug af Kaplan-Meier-metoden. Median overlevelsetider med 95% konfidensintervaller (CI) vil blive rapporteret. Sammenligning af overlevelseskurver mellem grupper vil blive udført ved brug af log-rank testen og, hvor passende, Breslow-Wilcoxon testen.

   For analyser af årsagsspecifik død vil konkurrerende risikometodologi blive anvendt til at estimere den kumulative incidens af død fra intrakraniel progression, ekstrakraniel progression og andre årsager, med død fra konkurrerende årsager behandlet som en konkurrerende begivenhed.

   - Univariabel og multivariabel analyse. Univariabel analyse vil blive udført for at identificere potentielle prognostiske faktorer forbundet med overlevelsesresultater. For kategoriske variable vil log-rank testen blive brugt. For kontinuerte variable vil univariabel Cox proportional hazards regression blive udført.

   Variable med p < 0,10 i univariabel analyse, samt klinisk relevante faktorer uanset signifikans, vil blive indsat i multivariabel Cox proportional hazards regressionsmodeller for at identificere uafhængige prognostiske faktorer. Den proportionelle hazards antagelse vil blive testet. Resultater vil blive præsenteret som hazard ratios (HR) med 95% CI.

   - Forudplanlagte undergruppanalyser vil blive udført baseret på nøglevariable såsom lokal behandlingsmodalitet, molekylær profil, primærtumor lateralitet, timing af hjernemetastaser (synkron vs. metakron) og tilstedeværelse af ekstrakraniel sygdom.

   Specifikke analyser:

   • Analyse af vækstkinetik: Hos patienter med tilgængelig seriel billeddannelse vil volumetrisk vækstrate (VGR, cm³/dag) og volumenfordoblingstid (VDT, dage) blive beregnet. Disse parametre vil blive korreleret med kliniske, molekylære og resultatvariable.
   • Radionekroseanalyse: Hos patienter, der modtager stråleterapi, vil den kumulative incidens og tid til radionekrose (TTRN) blive vurderet og korreleret med behandlingsmodalitet, dosis, volumen og molekylær profil.
   • Temporale tendenser: Resultater og behandlingsmønstre vil blive sammenlignet på tværs af tre tidsperioder (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) for at vurdere ændringer i praksis og overlevelse over tid.
   • Institutionel analyse: Resultater vil blive sammenlignet på tværs af institutionstyper (føderale, reference-, regionale centre) for at udforske potentielle forskelle i pleje.
   • GPA-index validering: Den prognostiske nøjagtighed af etablerede Graded Prognostic Assessment (GPA) indeks vil blive evalueret i denne kohorte og sammenlignet med eventuelle nye prognostiske modeller udviklet fra disse data.

   Håndtering af manglende data. Andelen af manglende data vil blive rapporteret for alle variable. Mønstre af manglende data vil blive udforsket. Hvor det er passende og under antagelse af, at data mangler tilfældigt, vil multipel imputering ved brug af kædede ligninger (MICE) blive udført for at imputere manglende værdier for nøglevariable i multivariable modeller.

   Resultaterne af denne storskala, internationale undersøgelse sigter mod at give højniveau evidens til at guide klinisk beslutningstagning og baner vejen for personaliserede behandlingsstrategier for denne sjældne men udfordrende patientpopulation.