Локальные стратегии лечения метастазов колоректального рака в головном мозге (COLBRAIN)

Метастазы в головной мозг (МГМ) при колоректальном раке (КРР) являются редким событием, регистрируемым менее чем у 3% пациентов с КРР. Это состояние ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, а лечение таких пациентов остается сложной задачей. Редкость события затрудняет исследование как эффективности локальных методов лечения, так и отдаленных онкологических исходов. Опубликованные исследования в основном ограничены одноцентровыми сериями с нерепрезентативными небольшими когортами пациентов, что затрудняет оценку причин столь неудовлетворительных результатов лечения.

Несмотря на редкость, появляется все больше свидетельств того, что заболеваемость МГМ от КРР растет. Хотя прямые эпидемиологические данные ограничены, многие эксперты полагают, что частота выявления увеличилась за последнюю четверть века. Эта тенденция, вероятно, является многофакторной и объясняется прогрессом в методах нейровизуализации и увеличением ожидаемой продолжительности жизни благодаря эволюции стратегий системной терапии.

Однако это увеличение выявляемости не привело к улучшению исходов. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при КРР по-прежнему ассоциировано с неблагоприятным прогнозом; медиана общей выживаемости с момента прогрессирования составляет от 2 до 5 месяцев и существенно не улучшилась за последние десятилетия. Агрессивное течение заболевания и неудовлетворенная клиническая потребность в эффективных терапевтических стратегиях подчеркивают важность крупномасштабных данных реальной клинической практики.

Основной целью данного исследования является оценка эффективности следующих локальных методов лечения МГМ от КРР в большой мультиинституциональной когорте реальной клинической практики:

1. Нейрохирургическая резекция (НХР):

   • Эн-блок резекция (ЭБР)
   • Тотальная послойная резекция (ТПР)
   • Субтотальная (СТР) или частичная послойная резекция (ЧПР)
   • Объем резекции неизвестен

2. Лучевая терапия (ЛТ):

   • Стереотаксическая радиохирургия (СРХ)
   • Ступенчатая стереотаксическая радиохирургия (стСРХ)
   • Стереотаксическая лучевая терапия (гипофракционированная) (СЛТ)
   • Облучение всего головного мозга (ОВГМ)

3. Комбинированные локальные методы лечения:

   • НХР с послеоперационным ОВГМ
   • НХР с послеоперационной СЛТ/СРХ
   • Предоперационная СРХ с последующей НХР
   • Комбинация лучевой терапии (СРХ и ОВГМ, СЛТ и ОВГМ, СРХ и СЛТ)
4. Отсутствие локального лечения

Исследователи из мультиинституционального консорциума 15 крупных онкологических центров России и Беларуси инициировали совместную работу по созданию, насколько нам известно, самого крупного и всестороннего ретроспективного набора данных пациентов с МГМ от КРР, описанного на сегодняшний день. Этот набор данных объединит клинические, патологические и связанные с лечением данные пациентов, диагностированных за последнюю четверть века (2000-2025 гг.). Данные, которые будут собраны для каждого пациента, включают:

1. Демографические и базовые характеристики

   • Пол (мужской/женский)
   • Возраст на момент диагностики первичного рака (лет, медиана с диапазоном)
   • Возраст на момент диагностики МГМ (лет, медиана с диапазоном)

2. Характеристики первичной опухоли

   • Классификация TNM (категории T, N, M с подкатегориями, включая X при неизвестном)
   • Стадия заболевания при первоначальной диагностике (I-II, III, IV, неизвестно)
   • Анамнез резекции первичной опухоли (да/нет/неизвестно)

   • Локализация первичной опухоли по стороне:

     • Правые отделы (слепая кишка, восходящая ободочная кишка, печеночный изгиб, поперечная ободочная кишка)
     • Левые отделы (селезеночный изгиб, нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка, ректосигмоидный переход, прямая кишка)
     • Неизвестно
   • Локализация первичной опухоли (слепая кишка, восходящая ободочная кишка, печеночный изгиб, поперечная ободочная кишка, селезеночный изгиб, нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка, ректосигмоидный переход, прямая кишка, множественные опухоли толстой кишки, неизвестно)

3. Нагрузка экстракраниального заболевания:

   • При первоначальной диагностике рака:

     • Количество вовлеченных экстракраниальных органов/систем (1, 2, ≥ 3, неизвестно)
     • Локализация экстракраниальных метастазов (печень, легкие, брюшина, кости, надпочечники, мягкие ткани, отдаленные лимфатические узлы, другие; с указанием изолированного или комбинированного поражения)

   • На момент диагностики МГМ:

     • Наличие экстракраниальных метастазов (да/нет/неизвестно)
     • Количество вовлеченных экстракраниальных органов/систем (1, 2, ≥ 3, неизвестно)
     • Локализация экстракраниальных метастазов (печень, легкие, брюшина, кости, надпочечники, мягкие ткани, отдаленные лимфатические узлы, другие; с указанием изолированного или комбинированного поражения; включая заболевание, «ограниченное головным мозгом»)
     • Активность экстракраниального заболевания (стабильное, прогрессирующее, ограниченное головным мозгом, неизвестно)

4. Характеристики интракраниальной опухоли

   • Количество МГМ на момент диагностики (медиана с диапазоном; категоризировано как одиночные vs. ≥ 2)
   • Локализация относительно намета мозжечка (супратенториальная, инфратенториальная, обе)
   • Для одиночных МГМ: специфическая локализация (лобная, височная, теменная, затылочная доли; мозжечок; левое/правое полушарие; неизвестно)
   • Совокупный объем интракраниальной опухоли (СОИО) (см³, медиана с диапазоном; категоризирован в клинически значимые объемные группы)
   • Наибольший объем интракраниальной опухоли (НОИО) (см³, медиана с диапазоном; категоризирован в клинически значимые объемные группы)
   • Максимальный диаметр наибольшей интракраниальной опухоли (см, медиана с диапазоном; категоризирован в клинически значимые группы по диаметру)
   • Рентгенологические признаки (присутствуют/отсутствуют/неизвестно): Перифокальный отек, Объемное воздействие, Синдром дислокации, Компрессия желудочков (боковых, III, IV), Компрессия ствола мозга, Внутриопухолевое кровоизлияние, Внутриопухолевый некроз, Лептоменингеальная болезнь (ЛМБ), Окклюзионная гидроцефалия, Деструкция кости, Грыжа миндалин мозжечка

5. Клиническая картина

   • Время диагностики МГМ:

     • Синхронные (в течение 60 дней с момента диагностики первичной опухоли или как первое проявление)
     • Метахронные (> 60 дней после диагностики первичной опухоли)
     • Неизвестно
   • Неврологические симптомы на момент диагностики МГМ (симптомные, асимптомные, неизвестно)
   • Наличие неврологического дефицита на момент диагностики МГМ (да/нет/неизвестно)
   • Неврологические синдромы на момент диагностики МГМ (общемозговые симптомы (головная боль, тошнота, рвота, головокружение), афатические, дизартрические, пирамидные, сенсорные, экстрапирамидные, мозжечковые/вестибуло-атактические, бульбарные, псевдобульбарные, пароксизмальные, когнитивные, стволовые, зрительные, менингеальные, окклюзионные, поведенческие, неизвестно)
   • Общее состояние по шкале ECOG на момент диагностики МГМ (0-1, 2-3, неизвестно)

6. Молекулярный профиль (при наличии)

   • Первичная опухоль:

     - Статус RAS (мутантный/дикий тип/неизвестно; указать кодон при наличии)

     - Статус BRAF (мутантный/дикий тип/неизвестно; указать мутацию при наличии)

     • Статус dMMR/MSI (MSI/MSS/неизвестно)
     • Статус HER2 (положительный/отрицательный/неизвестно)

   • Метастазы в головной мозг:

     - Статус RAS (мутантный/дикий тип/неизвестно; указать кодон при наличии)

     - Статус BRAF (мутантный/дикий тип/неизвестно; указать мутацию при наличии)

     • Статус dMMR/MSI (MSI/MSS/неизвестно)
     • Статус HER2 (положительный/отрицательный/неизвестно)

7. Данные, связанные с лечением

   ▫ Количество линий системной терапии до диагностики МГМ (число; категоризировано как 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, неизвестно)

   • Количество линий системной терапии после первого локального лечения (число)
   • Первый локальный метод лечения (см. подробный список ниже)
   • Количество локальных лечений на одного пациента (медиана с диапазоном)

   • Для лучевой терапии:

     • Аппарат для лучевой терапии (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, нестериотаксический линейный ускоритель, другой)
     • Биологически эффективная доза (БЭД) (Гр, медиана с диапазоном)
     • Эквивалентная доза (EQD2) (Гр, медиана с диапазоном)

8. Институциональные и временные данные

   • Тип учреждения (федеральный центр, референс-центр, региональный центр)

   • Период лечения (по году диагностики первичного рака):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Первичные конечные точки:

1. Общая выживаемость (ОВ): Определяется как время с даты диагностики метастазов в головной мозг (МГМ) до даты смерти от любой причины или последнего наблюдения (цензурировано).

2. Время до интракраниального прогрессирования (ВДИП): Определяется как время с даты первоначальной диагностики колоректального рака (КРР) до даты первого выявления МГМ. На основе этого интервала пациенты будут разделены на две группы:

   - Синхронные МГМ: МГМ, диагностированные либо до, либо в течение 2 месяцев (≤ 60 дней) с момента диагностики первичной опухоли.

   - Метахронные МГМ: МГМ, диагностированные более чем через 2 месяца (> 60 дней) после диагностики первичной опухоли.

3. Выживаемость без прогрессирования в центральной нервной системе (ЦНС-ВБП): Определяется как время с даты первого локального лечения МГМ до даты последующего интракраниального прогрессирования или последнего инструментального наблюдения (цензурировано). Последующее интракраниальное прогрессирование включает:

   • Продолжающийся рост обработанного очага (≤ 6 месяцев после лечения);
   • Локальный рецидив обработанного очага (> 6 месяцев после лечения);
   • Развитие новых отдаленных интракраниальных очагов.

Вторичные конечные точки:

1. Общая выживаемость с момента первоначальной диагностики: Время с момента первоначальной диагностики КРР до смерти от любой причины или последнего наблюдения.
2. Выживаемость, специфичная для рака: Время с момента диагностики МГМ до смерти от прогрессирования рака (интракраниального и/или экстракраниального), учитывая смерть от других причин как конкурирующее событие.
3. Кумулятивная частота смерти от интракраниального прогрессирования: Смерть, непосредственно связанная с неврологическими осложнениями в результате прогрессирующего интракраниального заболевания, проанализированная с использованием методологии конкурирующих рисков, где смерть от других причин является конкурирующим событием.
4. Кумулятивная частота смерти от экстракраниального прогрессирования: Смерть, связанная с прогрессированием системного заболевания при контролируемом интракраниальном заболевании, проанализированная с использованием методологии конкурирующих рисков.
5. Кумулятивная частота смерти от других причин: Смерть от причин, не связанных с прогрессированием рака, проанализированная с использованием методологии конкурирующих рисков.

6. Кумулятивная частота повторных локальных вмешательств: Кумулятивная доля пациентов, перенесших любое дополнительное локальное лечение (нейрохирургическое или лучевое) по поводу прогрессирования интракраниального заболевания после первоначальной локальной терапии. Эта конечная точка отражает общую нагрузку повторных процедур, необходимых для рецидивирующих или новых интракраниальных очагов в ходе наблюдения. Смерть без повторного вмешательства рассматривается как конкурирующее событие в анализе.

   Статистический анализ. Все статистические анализы будут выполнены с использованием IBM SPSS Statistics (версия 29.0) и STATA (версия 17.0, StataCorp LLC). Двустороннее p-значение < 0,05 будет считаться статистически значимым.

   - Описательная статистика. Категориальные переменные будут представлены в виде абсолютных частот (n) и относительных частот (%). Непрерывные переменные будут проверены на нормальность. Нормально распределенные переменные будут представлены как среднее значение со стандартным отклонением (СО); ненормально распределенные переменные будут представлены как медиана с межквартильным размахом (МКР) или полным диапазоном. Частота пропущенных данных будет указана для каждой переменной. При необходимости будет рассмотрено множественное импутирование с использованием цепных уравнений (MICE) для устранения пропущенных данных и минимизации систематической ошибки.

   - Анализ выживаемости. Кривые выживаемости будут оценены с использованием метода Каплана-Мейера. Будут представлены медианы времени выживаемости с 95% доверительными интервалами (ДИ). Сравнение кривых выживаемости между группами будет выполнено с использованием лог-рангового теста и, при необходимости, теста Бреслоу-Уилкоксона.

   Для анализа причинно-специфичной смерти будет использована методология конкурирующих рисков для оценки кумулятивной частоты смерти от интракраниального прогрессирования, экстракраниального прогрессирования и других причин, где смерть от конкурирующих причин рассматривается как конкурирующее событие.

   - Однофакторный и многофакторный анализ. Однофакторный анализ будет выполнен для выявления потенциальных прогностических факторов, связанных с исходами выживаемости. Для категориальных переменных будет использован лог-ранговый тест. Для непрерывных переменных будет выполнена однофакторная регрессия пропорциональных рисков Кокса.

   Переменные с p < 0,10 при однофакторном анализе, а также клинически значимые факторы независимо от значимости, будут включены в многофакторные модели регрессии пропорциональных рисков Кокса для выявления независимых прогностических факторов. Будет проверено предположение о пропорциональности рисков. Результаты будут представлены в виде отношений рисков (ОР) с 95% ДИ.

   - Запланированные заранее анализы подгрупп будут выполнены на основе ключевых переменных, таких как локальный метод лечения, молекулярный профиль, локализация первичной опухоли по стороне, время возникновения метастазов в головной мозг (синхронные vs. метахронные) и наличие экстракраниального заболевания.

   Специфические анализы:

   • Анализ кинетики роста: У пациентов с доступной серийной визуализацией будут рассчитаны скорость объемного роста (СОР, см³/день) и время удвоения объема (ВУО, дни). Эти параметры будут коррелированы с клиническими, молекулярными переменными и переменными исходов.
   • Анализ радионекроза: У пациентов, получавших лучевую терапию, будет оценена кумулятивная частота и время до развития радионекроза (ВДРН) и проведена корреляция с методом лечения, дозой, объемом и молекулярным профилем.
   • Временные тенденции: Исходы и модели лечения будут сравниваться в трех временных периодах (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025 гг.) для оценки изменений в практике и выживаемости с течением времени.
   • Институциональный анализ: Исходы будут сравниваться между типами учреждений (федеральные, референс-, региональные центры) для изучения потенциальных различий в оказании помощи.
   • Валидация индекса GPA: Прогностическая точность установленных индексов Graded Prognostic Assessment (GPA) будет оценена в этой когорте и сравнена с любыми новыми прогностическими моделями, разработанными на основе этих данных.

   Обработка пропущенных данных. Доля пропущенных данных будет указана для всех переменных. Будут изучены паттерны пропусков. При необходимости и при условии, что данные пропущены случайным образом, будет выполнено множественное импутирование с использованием цепных уравнений (MICE) для импутации пропущенных значений ключевых переменных в многофакторных моделях.

   Результаты этого крупномасштабного международного исследования направлены на предоставление доказательств высокого уровня для руководства клиническим принятием решений и прокладывания пути к персонализированным подходам к лечению для этой редкой, но сложной группы пациентов.