结直肠癌脑转移的局部治疗策略 (COLBRAIN)
结直肠癌脑转移局部治疗策略：一项国际观察性多中心回顾性队列研究（COLBRAIN）
研究概览
地位
详细说明
结直肠癌（CRC）脑转移（BM）是一种罕见事件，据报道在CRC患者中发生率低于3%。这种病程与不良预后相关，且这些患者的治疗仍然具有挑战性。事件的罕见性使得对局部治疗方法的有效性和长期肿瘤学结果的研究变得复杂。已发表的研究主要局限于单中心系列，患者队列规模小且缺乏代表性，因此难以评估治疗结果不理想的原因。
尽管罕见，但越来越多的证据表明CRC脑转移的发病率正在上升。虽然直接的流行病学数据有限，但许多专家认为在过去25年中检出率有所提高。这一趋势可能是多因素的，归因于神经影像技术的进步以及全身治疗策略演变带来的预期寿命延长。
然而，检出率的增加并未转化为预后的改善。结直肠癌的中枢神经系统（CNS）受累仍然与不良预后相关；从进展时间起的中位总生存期范围为2至5个月，近几十年来并未显著改善。侵袭性病程以及对有效治疗策略未满足的临床需求凸显了大规模真实世界数据的重要性。
本研究的主要目的是在一个大型多机构真实世界队列中，评估以下局部治疗方式对CRC脑转移的有效性：
神经外科切除术（NRS）：
- 整块切除术（EBR）
- 完全分块切除术（TPR）
- 次全（SPR）或部分分块切除术（PPR）
- 切除范围未知
放射治疗（RT）：
- 立体定向放射外科（SRS）
- 分阶段立体定向放射外科（stSRS）
- 立体定向放射治疗（大分割）（SRT）
- 全脑放射治疗（WBRT）
联合局部治疗方式：
- NRS联合术后WBRT
- NRS联合术后SRT/SRS
- 术前SRS后行NRS
- 联合放射治疗（SRS和WBRT，SRT和WBRT，SRS和SRT）
- 无局部治疗
来自俄罗斯和白俄罗斯15个主要癌症中心的多机构联盟的研究人员已启动合作，据我们所知，旨在创建迄今为止最大、最全面的CRC脑转移患者回顾性数据集。该数据集将汇集过去25年（2000-2025年）诊断患者的临床、病理和治疗相关数据。将为每位患者收集的数据包括：
人口统计学和基线特征
- 性别（男/女）
- 原发癌诊断年龄（岁，中位数及范围）
- 脑转移诊断年龄（岁，中位数及范围）
原发肿瘤特征
- TNM分类（T、N、M类别及亚类，未知时包括X）
- 初次诊断时的疾病分期（I-II期、III期、IV期、未知）
- 原发肿瘤切除史（是/否/未知）
原发肿瘤侧别：
- 右侧（盲肠、升结肠、肝曲、横结肠）
- 左侧（脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠乙状结肠交界处、直肠）
- 未知
- 原发肿瘤位置（盲肠、升结肠、肝曲、横结肠、脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠乙状结肠交界处、直肠、结肠多发肿瘤、未知）
颅外疾病负荷：
在初次癌症诊断时：
- 受累颅外器官部位数量（1、2、≥3、未知）
- 颅外转移位置（肝、肺、腹膜、骨、肾上腺、软组织、远处淋巴结、其他；注明单独受累与合并受累）
在脑转移诊断时：
- 是否存在颅外转移（是/否/未知）
- 受累颅外器官部位数量（1、2、≥3、未知）
- 颅外转移位置（肝、肺、腹膜、骨、肾上腺、软组织、远处淋巴结、其他；注明单独受累与合并受累；包括“仅脑部”疾病）
- 颅外疾病活动性（稳定、进展、仅脑部、未知）
颅内肿瘤特征
- 诊断时脑转移数量（中位数及范围；分类为单发 vs. ≥2）
- 相对于天幕的位置（幕上、幕下、两者）
- 对于单发脑转移：具体定位（额叶、颞叶、顶叶、枕叶；小脑；左/右半球；未知）
- 累积颅内肿瘤体积（CITV）（cm³，中位数及范围；按临床相关体积组分类）
- 最大颅内肿瘤体积（LITV）（cm³，中位数及范围；按临床相关体积组分类）
- 最大颅内肿瘤的最大直径（cm，中位数及范围；按临床相关直径组分类）
- 影像学特征（存在/不存在/未知）：瘤周水肿、占位效应、移位综合征、脑室受压（侧脑室、第三脑室、第四脑室）、脑干受压、瘤内出血、瘤内坏死、软脑膜疾病（LMD）、梗阻性脑积水、骨质破坏、小脑扁桃体疝
临床表现
脑转移诊断时机：
- 同步性（在原发肿瘤诊断60天内或作为初次表现）
- 异时性（在原发肿瘤诊断60天后）
- 未知
- 脑转移诊断时的神经系统症状（有症状、无症状、未知）
- 脑转移诊断时是否存在神经功能缺损（是/否/未知）
- 脑转移诊断时的神经综合征（全脑症状（头痛、恶心、呕吐、头晕）、失语、构音障碍、锥体束、感觉、锥体外系、小脑/前庭-共济失调、延髓、假性延髓、阵发性、认知、脑干、视觉、脑膜、梗阻性、行为、未知）
- 脑转移诊断时的ECOG体能状态（0-1、2-3、未知）
分子谱（如可用）
原发肿瘤：
- RAS状态（突变型/野生型/未知；如可用，指定密码子）
- BRAF状态（突变型/野生型/未知；如可用，指定突变）
- dMMR/MSI状态（MSI/MSS/未知）
- HER2状态（阳性/阴性/未知）
脑转移：
- RAS状态（突变型/野生型/未知；如可用，指定密码子）
- BRAF状态（突变型/野生型/未知；如可用，指定突变）
- dMMR/MSI状态（MSI/MSS/未知）
- HER2状态（阳性/阴性/未知）
治疗相关数据
▞ 脑转移诊断前的全身治疗线数（数量；分类为0、1、2、3、4、≥5、未知）
- 首次局部治疗后的全身治疗线数（数量）
- 首次局部治疗方式（见下方详细列表）
- 每位患者的局部治疗次数（中位数及范围）
对于放射治疗：
- 放射治疗设备（Leksell伽玛刀、Accuray射波刀、Varian TrueBeam/Novalis Tx、非立体定向直线加速器、其他）
- 生物有效剂量（BED）（Gy，中位数及范围）
- 等效剂量（EQD2）（Gy，中位数及范围）
机构和时期数据
- 机构类型（联邦中心、参考中心、区域中心）
治疗时期（按原发癌诊断年份）：
- 2000-2010年
- 2011-2020年
- 2021-2025年
主要终点：
- 总生存期（OS）：定义为从脑转移（BM）诊断日期到任何原因死亡日期或末次随访日期（删失）的时间。
颅内进展时间（TTIP）：定义为从结直肠癌（CRC）初次诊断日期到首次脑转移检出日期的时间。基于此间隔，患者将分为两组：
- 同步性脑转移：在原发肿瘤诊断前或2个月内（≤60天）诊断的脑转移。
- 异时性脑转移：在原发肿瘤诊断2个月后（>60天）诊断的脑转移。
中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）：定义为从首次脑转移局部治疗日期到后续颅内进展日期或末次器械随访日期（删失）的时间。后续颅内进展包括：
- 治疗病灶持续生长（≤6个月内）；
- 治疗病灶局部复发（>6个月内）；
- 新发远处颅内病灶。
次要终点：
- 从初次诊断起的总生存期：从CRC初次诊断日期到任何原因死亡日期或末次随访日期的时间。
- 癌症特异性生存期：从脑转移诊断日期到癌症进展（颅内和/或颅外）死亡日期的时间，将其他原因死亡作为竞争事件考虑。
- 颅内进展死亡的累积发生率：直接归因于进行性颅内疾病导致的神经系统并发症的死亡，使用竞争风险方法分析，将其他原因死亡作为竞争事件。
- 颅外进展死亡的累积发生率：归因于颅内疾病受控情况下全身性疾病进展的死亡，使用竞争风险方法分析。
- 其他原因死亡的累积发生率：与癌症进展无关的原因导致的死亡，使用竞争风险方法分析。
重复局部干预的累积发生率：在初始局部治疗后因颅内疾病进展而接受任何额外局部治疗（神经外科或放射治疗）的患者累积比例。该终点捕捉了随访期间复发或新发颅内病灶所需重复手术的总负担。分析中将无重复干预的死亡视为竞争事件。
统计分析。所有统计分析将使用IBM SPSS Statistics（版本29.0）和STATA（版本17.0，StataCorp LLC）进行。双侧p值<0.05将被认为具有统计学意义。
- 描述性统计。分类变量将以绝对频数（n）和相对频数（%）呈现。连续变量将评估正态性。正态分布变量将以均值±标准差（SD）呈现；非正态分布变量将以中位数及四分位距（IQR）或全范围呈现。将报告每个变量的缺失数据频数。在适当情况下，将考虑使用链式方程多重插补（MICE）处理缺失数据并最小化偏倚。
- 生存分析。生存曲线将使用Kaplan-Meier方法估计。将报告中位生存时间及95%置信区间（CI）。组间生存曲线的比较将使用对数秩检验，在适当情况下使用Breslow-Wilcoxon检验。
对于原因特异性死亡分析，将采用竞争风险方法估计颅内进展、颅外进展和其他原因死亡的累积发生率，将竞争原因死亡视为竞争事件。
- 单变量和多变量分析。将进行单变量分析以识别与生存结果相关的潜在预后因素。对于分类变量，将使用对数秩检验。对于连续变量，将进行单变量Cox比例风险回归。
单变量分析中p<0.10的变量，以及无论显著性如何的临床相关因素，将纳入多变量Cox比例风险回归模型以识别独立预后因素。将检验比例风险假设。结果将以风险比（HR）及95% CI呈现。
- 将基于关键变量进行预设亚组分析，如局部治疗方式、分子谱、原发肿瘤侧别、脑转移时机（同步性 vs. 异时性）以及是否存在颅外疾病。
具体分析：
- 生长动力学分析：在具有可用系列影像的患者中，将计算体积生长率（VGR，cm³/天）和体积倍增时间（VDT，天）。这些参数将与临床、分子和结局变量相关。
- 放射性坏死分析：在接受放射治疗的患者中，将评估放射性坏死的累积发生率和发生时间（TTRN），并与治疗方式、剂量、体积和分子谱相关。
- 时间趋势：将比较三个时间段（2000-2010年、2011-2020年、2021-2025年）的结局和治疗模式，以评估实践和生存随时间的变化。
- 机构分析：将比较不同机构类型（联邦、参考、区域中心）的结局，以探索潜在的护理差异。
- GPA指数验证：将评估已建立的预后分级评估（GPA）指数在该队列中的预后准确性，并与从该数据开发的任何新预后模型进行比较。
缺失数据处理。将报告所有变量的缺失数据比例。将探索缺失模式。在适当且假设数据随机缺失的情况下，将使用链式方程多重插补（MICE）对多变量模型中的关键变量进行缺失值插补。
这项大规模国际研究的结果旨在提供高级别证据以指导临床决策，并为这一罕见但具有挑战性的患者群体铺平个体化治疗方法的道路。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Kaliningrad、俄罗斯、236016
- Kaliningrad Regional Clinical Oncology Center
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Krasnogorsk、俄罗斯、143442
- Moscow Regional Oncology Hospital No. 62
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Moscow、俄罗斯、125284
- P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute
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Moscow、俄罗斯、111123
- A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center
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Moscow、俄罗斯、115446
- S.S. Yudin City Clinical Hospital, Oncology Center No. 1
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Moscow、俄罗斯、115478
- Blokhin's Russian Cancer Research Center
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Moscow、俄罗斯、115478
- OncoStop CyberKnife Center
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Moscow、俄罗斯、117303
- Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka"
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Moscow、俄罗斯、125047
- Gamma Knife Center Moscow
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Moscow、俄罗斯、125047
- N.N. Burdenko National Medical Research Center of Neurosurgery
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Moscow、俄罗斯、129090
- N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine
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Saint Petersburg、俄罗斯、197758
- N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology
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Tyumen、俄罗斯、625062
- Federal Center of Neurosurgery
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Ufa、俄罗斯、450054
- Republican Clinical Oncology Dispensary (RCOD)
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Homyel、白俄罗斯、246012
- Gomel Regional Clinical Oncology Dispensary (OKOD)
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
研究人群包括经组织学确诊的结直肠腺癌成年患者（≥18岁）以及经影像学±组织学证实的脑转移患者。
局限于结肠或直肠的同步或异时性多原发肿瘤患者符合条件。 在初始局部治疗后转诊的脑转移患者，只要可获得首次治疗方式的完整记录，即可纳入研究。
描述
纳入标准：
- 年龄18岁或以上的男性及女性患者；
- 经组织学证实的结肠或直肠上皮性恶性肿瘤（结直肠腺癌）。 患有结肠或直肠内同步或异时性多原发肿瘤的患者符合资格；
经放射学±组织学证实的脑转移，包括：
- 实体脑实质转移
- 软脑膜疾病（LMD）
- 实体转移和LMD并存
排除标准：
- 涉及结肠或直肠以外部位的同步或异时性多原发恶性肿瘤（MPM）
- 原发肿瘤位于胃肠道以外；
- 经组织学证实的非上皮性胃肠道恶性肿瘤（例如，神经内分泌肿瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、淋巴瘤）；
- 仅脊髓受累而无脑实质转移；
- 医疗记录不完整，无法评估至少一项主要终点（OS、TTIP或CNS-PFS）。 即使其他临床细节缺失，只要有任何主要终点的可用数据，患者即符合资格。
- 曾在外部机构接受过脑转移局部治疗但无可用记录，无法确定首次局部治疗方式
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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符合条件的患者
经组织学确诊的结直肠腺癌且经放射学 ± 组织学证实有脑转移的成年患者（≥ 18 岁）
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该队列患者接受神经外科切除作为脑转移瘤的主要局部治疗方法。 手术方法包括：
该队列患者接受放疗作为脑转移的主要局部治疗方式。 治疗方式包括：
该队列患者接受了局部治疗方法的组合。 这包括：
该队列中的患者未对其脑转移灶接受任何局部治疗。
这可能包括接受最佳支持治疗（BSC）的患者（通常包括使用皮质类固醇来控制瘤周水肿和神经系统症状）或仅接受全身治疗的患者。
未接受局部治疗的原因可能包括体能状态较差、颅内病变广泛或患者个人偏好。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期（OS）
大体时间：自脑转移诊断之日起至死亡或末次随访，评估长达5年（删失）
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从脑转移诊断日期至全因死亡日期或末次随访日期（截尾）的时间
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自脑转移诊断之日起至死亡或末次随访，评估长达5年（删失）
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颅内进展时间 (TTIP)
大体时间：从首次癌症诊断日期至首次脑转移检测日期，评估时间最长可达10年
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从结直肠癌初次确诊日期到首次脑转移检测日期的时间。
根据这一间隔时间，患者将被归类为同步性（距原发癌诊断 ≤ 60 天）或异时性（> 60 天）。
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从首次癌症诊断日期至首次脑转移检测日期，评估时间最长可达10年
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中枢神经系统无进展生存期 (CNS-PFS)
大体时间：从首次局部治疗脑转移开始，直至后续颅内进展或最后一次影像学随访，评估时间最长5年（截尾）
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从首次接受脑转移局部治疗的日期到后续颅内进展日期或最后一次器械随访日期（截尾数据）。
颅内进展包括：治疗病灶持续生长（治疗后≤6个月）、治疗病灶局部复发（治疗后>6个月）或出现新发颅内病灶。
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从首次局部治疗脑转移开始，直至后续颅内进展或最后一次影像学随访，评估时间最长5年（截尾）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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自首次诊断后的总生存期
大体时间：从首次癌症诊断日期至死亡或最后一次随访，评估期最长5年
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从首次结直肠癌确诊日期到任何原因导致死亡的日期或末次随访的日期的时间。
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从首次癌症诊断日期至死亡或最后一次随访，评估期最长5年
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癌症特异性生存
大体时间：从脑转移诊断日期起至死亡或最后一次随访，评估期最长5年
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从脑转移诊断到因癌症进展（颅内和/或颅外）死亡的时间，其他原因导致的死亡作为竞争事件处理
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从脑转移诊断日期起至死亡或最后一次随访，评估期最长5年
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颅内进展所致死亡的累积发生率
大体时间：从脑转移诊断之日起至死亡或最后一次随访，评估期长达5年
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采用竞争风险方法进行分析，将其他原因导致的死亡作为竞争事件，评估直接归因于进行性颅内疾病所致神经系统并发症的死亡。
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从脑转移诊断之日起至死亡或最后一次随访，评估期长达5年
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颅外进展所致死亡的累积发生率
大体时间：自脑转移诊断之日起至死亡或最后一次接触，评估时间最长可达5年
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采用竞争风险方法分析，以其他原因导致的死亡作为竞争事件，在颅内疾病得到控制的情况下，因全身性疾病进展导致的死亡。
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自脑转移诊断之日起至死亡或最后一次接触，评估时间最长可达5年
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非癌症原因死亡的累积发生率
大体时间：从脑转移诊断之日起至死亡或最后一次联系，评估期最长5年
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使用竞争风险方法分析，以癌症相关死亡作为竞争事件，分析非癌症进展原因导致的死亡。
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从脑转移诊断之日起至死亡或最后一次联系，评估期最长5年
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重复局部干预的累积发生率
大体时间：从首次局部治疗日期至第二次局部干预日期或末次随访日期，评估时间最长为5年（删失）
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初始局部治疗后因颅内疾病进展接受任何额外局部治疗（神经外科手术或放射治疗）的患者累积比例。
该终点指标捕捉了随访期间因复发性或新发颅内病灶所需重复手术的总负担。
分析中将未接受重复干预的死亡视为竞争事件
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从首次局部治疗日期至第二次局部干预日期或末次随访日期，评估时间最长为5年（删失）
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Alexey Tryakin, MD, professor、Blokhin's Russian Cancer Research Center
- 学习椅：Ali Bekyashev, MD, professor、Blokhin's Russian Cancer Research Center
- 首席研究员：David Khalafyan, MD、Blokhin's Russian Cancer Research Center
出版物和有用的链接
一般刊物
- 33P Molecular-genetic concordance of the primary tumor and brain metastases of colorectal cancer (GENCONCOR-1). Khalafyan, D. et al. ESMO Open, Volume 9, 103779
- 484P. Molecular-genetic concordance of the primary tumor and brain metastases of colorectal cancer (GENCONCOR-1): second interim analysis. Halafyan, D. et al. Annals of Oncology, Volume 35, S1582
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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关键字
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其他研究编号
- 1155221705
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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