Lokale Behandlungsstrategien für Hirnmetastasen bei kolorektalem Karzinom (COLBRAIN)

Hirnmetastasen (BM) bei kolorektalem Karzinom (CRC) sind ein seltenes Ereignis, das bei weniger als 3 % der Patienten mit CRC berichtet wird. Dieser Verlauf ist mit einer schlechten Prognose verbunden, und die Behandlung dieser Patienten bleibt eine Herausforderung. Die Seltenheit des Ereignisses erschwert die Erforschung sowohl der Wirksamkeit lokaler Behandlungsmethoden als auch der langfristigen onkologischen Ergebnisse. Veröffentlichte Studien sind größtenteils auf Einzelzentrum-Serien mit nicht repräsentativen kleinen Patientenkohorten beschränkt, was es schwierig macht, die Gründe für solche unbefriedigenden Behandlungsergebnisse zu beurteilen.

Trotz ihrer Seltenheit gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Inzidenz von BM bei CRC steigt. Obwohl direkte epidemiologische Daten begrenzt sind, glauben viele Experten, dass die Erkennungsrate im letzten Vierteljahrhundert gestiegen ist. Dieser Trend ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt, was auf Fortschritte in der Neurobildgebung und eine verbesserte Lebenserwartung aufgrund der Weiterentwicklung systemischer Therapiestrategien zurückzuführen ist.

Diese Zunahme der Detektion hat jedoch nicht zu verbesserten Ergebnissen geführt. Die Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) bei CRC bleibt mit einer schlechten Prognose verbunden; das mediane Gesamtüberleben ab dem Zeitpunkt des Fortschreitens liegt zwischen 2 und 5 Monaten und hat sich in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verbessert. Der aggressive Krankheitsverlauf und der ungedeckte klinische Bedarf an wirksamen therapeutischen Strategien unterstreichen die Bedeutung groß angelegter, realer Daten.

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, in einer großen multizentrischen realen Kohorte die Wirksamkeit der folgenden lokalen Behandlungsmodalitäten für CRC-BM zu bewerten:

1. Neurochirurgische Resektion (NRS):

   • En-bloc-Resektion (EBR)
   • Totale Stückresektion (TPR)
   • Subtotale (SPR) oder partielle Stückresektion (PPR)
   • Resektionsausmaß unbekannt

2. Strahlentherapie (RT):

   • Stereotaktische Radiochirurgie (SRS)
   • Stufene stereotaktische Radiochirurgie (stSRS)
   • Stereotaktische Strahlentherapie (hypofraktioniert) (SRT)
   • Ganzhirnbestrahlung (WBRT)

3. Kombinierte lokale Behandlungsmodalitäten:

   • NRS mit postoperativer WBRT
   • NRS mit postoperativer SRT/SRS
   • Präoperative SRS gefolgt von NRS
   • Kombinationsstrahlentherapie (SRS und WBRT, SRT und WBRT, SRS und SRT)
4. Keine lokale Behandlung

Untersucher eines multizentrischen Konsortiums von 15 großen Krebszentren in Russland und Belarus haben eine Zusammenarbeit initiiert, um nach unserem Wissen den größten und umfassendsten retrospektiven Datensatz von Patienten mit CRC-BM zu erstellen, der bisher beschrieben wurde. Dieser Datensatz wird klinische, pathologische und behandlungsbezogene Daten von Patienten zusammenführen, die im letzten Vierteljahrhundert (2000-2025) diagnostiziert wurden. Für jeden Patienten werden folgende Daten erhoben:

1. Demografische und Basismerkmale

   • Geschlecht (männlich/weiblich)
   • Alter bei Primärtumordiagnose (Jahre, Median mit Spannweite)
   • Alter bei BM-Diagnose (Jahre, Median mit Spannweite)

2. Primärtumorcharakteristika

   • TNM-Klassifikation (T-, N-, M-Kategorien mit Unterkategorien, einschließlich X bei unbekannt)
   • Krankheitsstadium bei Erstdiagnose (I-II, III, IV, unbekannt)
   • Anamnese einer Primärtumorresektion (ja/nein/unbekannt)

   • Seitigkeit des Primärtumors:

     • Rechtsseitig (Zäkum, Colon ascendens, Flexura hepatica, Colon transversum)
     • Linksseitig (Flexura lienalis, Colon descendens, Colon sigmoideum, Rektosigmoidübergang, Rektum)
     • Unbekannt
   • Primärtumorlokalisation (Zäkum, Colon ascendens, Flexura hepatica, Colon transversum, Flexura lienalis, Colon descendens, Colon sigmoideum, Rektosigmoidübergang, Rektum, multiple Kolontumoren, unbekannt)

3. Extrakranielle Krankheitslast:

   • Bei Erstdiagnose Krebs:

     • Anzahl der beteiligten extrakraniellen Organsysteme (1, 2, ≥ 3, unbekannt)
     • Lokalisation extrakranieller Metastasen (Leber, Lunge, Peritoneum, Knochen, Nebennieren, Weichteile, entfernte Lymphknoten, andere; mit Angabe von exklusiver vs. kombinierter Beteiligung)

   • Zum Zeitpunkt der BM-Diagnose:

     • Vorhandensein extrakranieller Metastasen (ja/nein/unbekannt)
     • Anzahl der beteiligten extrakraniellen Organsysteme (1, 2, ≥ 3, unbekannt)
     • Lokalisation extrakranieller Metastasen (Leber, Lunge, Peritoneum, Knochen, Nebennieren, Weichteile, entfernte Lymphknoten, andere; mit Angabe von exklusiver vs. kombinierter Beteiligung; einschließlich "hirnexklusiver" Erkrankung)
     • Aktivität der extrakraniellen Erkrankung (stabil, progredient, hirnexklusiv, unbekannt)

4. Intrakranielle Tumoreigenschaften

   • Anzahl der BM bei Diagnose (Median mit Spannweite; kategorisiert als solitär vs. ≥ 2)
   • Lokalisation relativ zum Tentorium (supratentoriell, infratentoriell, beides)
   • Bei solitärer BM: spezifische Lokalisation (Frontal-, Temporal-, Parietal-, Okzipitallappen; Kleinhirn; linke/rechte Hemisphäre; unbekannt)
   • Kumulatives intrakranielles Tumorvolumen (CITV) (cm³, Median mit Spannweite; kategorisiert in klinisch relevante Volumengruppen)
   • Größtes intrakranielles Tumorvolumen (LITV) (cm³, Median mit Spannweite; kategorisiert in klinisch relevante Volumengruppen)
   • Maximaler Durchmesser des größten intrakraniellen Tumors (cm, Median mit Spannweite; kategorisiert in klinisch relevante Durchmessergruppen)
   • Radiologische Merkmale (vorhanden/abwesend/unbekannt): Perifokales Ödem, Masseneffekt, Verlagerungssyndrom, Ventrikelkompression (lateral, III, IV), Hirnstammkompression, intratumorale Blutung, intratumorale Nekrose, Leptomeningeose (LMD), okklusiver Hydrozephalus, Knochendestruktion, Kleinhirntonsillenherniation

5. Klinische Präsentation

   • Zeitpunkt der BM-Diagnose:

     • Synchron (innerhalb von 60 Tagen nach Primärtumordiagnose oder als Erstsymptomatik)
     • Metachron (> 60 Tage nach Primärtumordiagnose)
     • Unbekannt
   • Neurologische Symptome bei BM-Diagnose (symptomatisch, asymptomatisch, unbekannt)
   • Vorhandensein eines neurologischen Defizits bei BM-Diagnose (ja/nein/unbekannt)
   • Neurologische Syndrome bei BM-Diagnose (globale zerebrale Symptome (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel), aphasisch, dysarthrisch, pyramidale, sensible, extrapyramidale, zerebellär/vestibulär-ataxisch, bulbär, pseudobulbär, paroxysmal, kognitive, Hirnstamm-, visuelle, meningeale, okklusive, verhaltensbezogene, unbekannt)
   • ECOG-Performancestatus bei BM-Diagnose (0-1, 2-3, unbekannt)

6. Molekulares Profil (falls verfügbar)

   • Primärtumor:

     - RAS-Status (mutiert/wildtyp/unbekannt; Codon angeben, falls verfügbar)

     - BRAF-Status (mutiert/wildtyp/unbekannt; Mutation angeben, falls verfügbar)

     • dMMR/MSI-Status (MSI/MSS/unbekannt)
     • HER2-Status (positiv/negativ/unbekannt)

   • Hirnmetastasen:

     - RAS-Status (mutiert/wildtyp/unbekannt; Codon angeben, falls verfügbar)

     - BRAF-Status (mutiert/wildtyp/unbekannt; Mutation angeben, falls verfügbar)

     • dMMR/MSI-Status (MSI/MSS/unbekannt)
     • HER2-Status (positiv/negativ/unbekannt)

7. Behandlungsbezogene Daten

   ▞ Systemische Therapielinien vor BM-Diagnose (Anzahl; kategorisiert als 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, unbekannt)

   • Systemische Therapielinien nach erster lokaler Behandlung (Anzahl)
   • Erste lokale Behandlungsmodalität (siehe detaillierte Liste unten)
   • Anzahl der lokalen Behandlungen pro Patient (Median mit Spannweite)

   • Für Strahlentherapie:

     • Strahlentherapiegerät (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, nicht-stereotaktischer Linac, anderes)
     • Biologisch effektive Dosis (BED) (Gy, Median mit Spannweite)
     • Äquivalente Dosis (EQD2) (Gy, Median mit Spannweite)

8. Institutionelle und periodenbezogene Daten

   • Institutionstyp (Bundeszentrum, Referenzzentrum, Regionalzentrum)

   • Behandlungszeitraum (nach Jahr der Primärtumordiagnose):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Primäre Endpunkte:

1. Gesamtüberleben (OS): Definiert als die Zeit vom Datum der Hirnmetastasen (BM)-Diagnose bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache oder letztem Follow-up (zensiert).

2. Zeit bis zur intrakraniellen Progression (TTIP): Definiert als die Zeit vom Datum der Erstdiagnose des kolorektalen Karzinoms (CRC) bis zum Datum der ersten BM-Detektion. Basierend auf diesem Intervall werden Patienten in zwei Gruppen kategorisiert:

   - Synchrone BM: BM diagnostiziert entweder vor oder innerhalb von 2 Monaten (≤ 60 Tagen) nach der Primärtumordiagnose.

   - Metachrone BM: BM diagnostiziert mehr als 2 Monate (> 60 Tage) nach der Primärtumordiagnose.

3. Zentralnervensystem progressionsfreies Überleben (CNS-PFS): Definiert als die Zeit vom Datum der ersten lokalen Behandlung für BM bis zum Datum der anschließenden intrakraniellen Progression oder des letzten instrumentellen Follow-ups (zensiert). Anschließende intrakranielle Progression umfasst:

   • Fortgesetztes Wachstum der behandelten Läsion (≤ 6 Monate danach);
   • Lokales Rezidiv der behandelten Läsion (> 6 Monate danach);
   • Entwicklung neuer entfernter intrakranieller Läsionen.

Sekundäre Endpunkte:

1. Gesamtüberleben ab Erstdiagnose: Zeit von der initialen CRC-Diagnose bis zum Tod jeglicher Ursache oder letztem Follow-up.
2. Krebs-spezifisches Überleben: Zeit von der BM-Diagnose bis zum Tod durch Krebsprogression (intrakraniell und/oder extrakraniell), wobei Tod durch andere Ursachen als konkurrierendes Ereignis berücksichtigt wird.
3. Kumulative Inzidenz des Todes durch intrakranielle Progression: Tod direkt zuzuschreiben neurologischen Komplikationen infolge progressiver intrakranieller Erkrankung, analysiert mit konkurrierenden Risikomethoden, wobei Tod durch andere Ursachen als konkurrierende Ereignisse behandelt wird.
4. Kumulative Inzidenz des Todes durch extrakranielle Progression: Tod zuzuschreiben systemischer Krankheitsprogression bei kontrollierter intrakranieller Erkrankung, analysiert mit konkurrierenden Risikomethoden.
5. Kumulative Inzidenz des Todes durch andere Ursachen: Tod durch Ursachen, die nicht mit Krebsprogression zusammenhängen, analysiert mit konkurrierenden Risikomethoden.

6. Kumulative Inzidenz wiederholter lokaler Interventionen: Der kumulative Anteil von Patienten, die nach initialer lokaler Therapie eine zusätzliche lokale Behandlung (Neurochirurgie oder Strahlentherapie) für intrakranielle Krankheitsprogression erhalten. Dieser Endpunkt erfasst die gesamte Belastung durch wiederholte Eingriffe, die für rezidivierende oder neue intrakranielle Läsionen während des Follow-ups erforderlich sind. Tod ohne wiederholte Intervention wird in der Analyse als konkurrierendes Ereignis behandelt.

   Statistische Analyse. Alle statistischen Analysen werden mit IBM SPSS Statistics (Version 29.0) und STATA (Version 17.0, StataCorp LLC) durchgeführt. Ein zweiseitiger p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.

   - Deskriptive Statistik. Kategorische Variablen werden als absolute Häufigkeiten (n) und relative Häufigkeiten (%) dargestellt. Kontinuierliche Variablen werden auf Normalverteilung geprüft. Normalverteilte Variablen werden als Mittelwert mit Standardabweichung (SD) präsentiert; nicht-normalverteilte Variablen werden als Median mit Interquartilsabstand (IQR) oder voller Spannweite präsentiert. Die Häufigkeit fehlender Daten wird für jede Variable berichtet. Gegebenenfalls wird multiple Imputation mit Kettenregression (MICE) in Betracht gezogen, um fehlende Daten zu behandeln und Verzerrungen zu minimieren.

   - Überlebensanalyse. Überlebenskurven werden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Mediane Überlebenszeiten mit 95 % Konfidenzintervallen (KI) werden berichtet. Der Vergleich von Überlebenskurven zwischen Gruppen wird mit dem Log-Rank-Test und gegebenenfalls dem Breslow-Wilcoxon-Test durchgeführt.

   Für Analysen von ursachenspezifischem Tod wird konkurrierende Risikomethodik eingesetzt, um die kumulative Inzidenz von Tod durch intrakranielle Progression, extrakranielle Progression und andere Ursachen zu schätzen, wobei Tod durch konkurrierende Ursachen als konkurrierendes Ereignis behandelt wird.

   - Univariable und multivariable Analyse. Univariable Analyse wird durchgeführt, um potenzielle prognostische Faktoren zu identifizieren, die mit Überlebensergebnissen assoziiert sind. Für kategorische Variablen wird der Log-Rank-Test verwendet. Für kontinuierliche Variablen wird univariable Cox-Regression durchgeführt.

   Variablen mit p < 0,10 in der univariablen Analyse sowie klinisch relevante Faktoren unabhängig von Signifikanz werden in multivariable Cox-Regressionsmodelle aufgenommen, um unabhängige prognostische Faktoren zu identifizieren. Die Proportional-Hazards-Annahme wird getestet. Ergebnisse werden als Hazard Ratios (HR) mit 95 % KI präsentiert.

   - Geplante Subgruppenanalysen werden basierend auf Schlüsselvariablen wie lokaler Behandlungsmodalität, molekularem Profil, Seitigkeit des Primärtumors, Zeitpunkt der Hirnmetastasen (synchron vs. metachron) und Vorhandensein extrakranieller Erkrankung durchgeführt.

   Spezifische Analysen:

   • Analyse von Wachstumskinetik: Bei Patienten mit verfügbarer serieller Bildgebung werden volumetrische Wachstumsrate (VGR, cm³/Tag) und Volumenverdopplungszeit (VDT, Tage) berechnet. Diese Parameter werden mit klinischen, molekularen und Ergebnisfaktoren korreliert.
   • Radionekrose-Analyse: Bei Patienten, die Strahlentherapie erhalten, werden kumulative Inzidenz und Zeit bis zur Radionekrose (TTRN) bewertet und mit Behandlungsmodalität, Dosis, Volumen und molekularem Profil korreliert.
   • Zeitliche Trends: Ergebnisse und Behandlungsmuster werden über drei Zeiträume (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) verglichen, um Veränderungen in Praxis und Überleben über die Zeit zu bewerten.
   • Institutionelle Analyse: Ergebnisse werden über Institutionstypen (Bundes-, Referenz-, Regionalzentren) verglichen, um potenzielle Versorgungsunterschiede zu untersuchen.
   • GPA-Index-Validierung: Die prognostische Genauigkeit etablierter Graded Prognostic Assessment (GPA)-Indizes wird in dieser Kohorte evaluiert und mit neuen prognostischen Modellen verglichen, die aus diesen Daten entwickelt werden.

   Umgang mit fehlenden Daten. Der Anteil fehlender Daten wird für alle Variablen berichtet. Muster der Fehlenden werden untersucht. Gegebenenfalls und unter Annahme, dass Daten zufällig fehlen, wird multiple Imputation mit Kettenregression (MICE) durchgeführt, um fehlende Werte für Schlüsselvariablen in multivariablen Modellen zu imputieren.

   Die Ergebnisse dieser groß angelegten internationalen Studie zielen darauf ab, hochwertige Evidenz zur klinischen Entscheidungsfindung bereitzustellen und den Weg für personalisierte Behandlungsansätze für diese seltene, aber herausfordernde Patientengruppe zu ebnen.